Introducción
La pandemia causada por el coronavirus tipo 2 asociado al síndrome respiratorio agudo severo (SARS-CoV-2) ha resultado en la mayor crisis sanitaria de los últimos tiempos1. Los primeros casos de pacientes con neumonía atípica fueron reportados en diciembre del 2019 en Wuhan, China2. La enfermedad por coronavirus 2019 (COVID-19), causada por dicho agente, fue declarada una emergencia de salud pública internacional por la Organización Mundial de la Salud (OMS) en marzo del 20203. La gran cantidad de pacientes con COVID-19 provocó el colapso de los sistemas de salud de los países más afectados desde etapas tempranas de la pandemia4.
De acuerdo con el centro de recursos de coronavirus de la Universidad Johns Hopkins, la región de América Latina y el Caribe (LAC) ha sido una de las más afectadas del mundo5. A finales de enero del 2021, LAC excedió un total de 600,000 muertes por COVID-19 ylaRepública Dominicana (RD) es el país con mayor número de pacientes en el Caribe5,6. Desde el primer caso confirmado en el país, se han diagnosticado más de 150,000 personas y este virus ha causado más de 3,000 muertes al mes de marzo del 20217. Los individuos infectados por el SARS-CoV-2 tienen un amplio espectro de presentación clínica, desde asintomáticos hasta gravemente enfermos, por lo que es esencial identificar factores asociados a un curso severo y a un desenlace fatal. Cohortes de diversos países sugieren que los factores de riesgo y pronósticos relacionados con esta enfermedad no pueden ser extrapolables a otras áreas geográficas debido a la influencia de las condiciones de salud pública específicas de cada país y a sus vulnerabilidades económicas; en el caso de RD, a su condición insular de isla compartida con Haití8,9.
Los recientes brotes reportados de la enfermedad, las nuevas variantes de SARS-CoV-2 con mayor transmisibilidad que las anteriores y la heterogeneidad del acceso a las vacunas en la región de LAC hacen del resto del 2021 un panorama incierto10. Por tanto, dado a que los determinantes del curso clínico de pacientes ingresados con COVID-19 no han sido reportados plenamente en RD, el objetivo de este estudio es caracterizar los factores demográficos, comorbilidades, tratamiento farmacológico previo y hallazgos de laboratorio que se asocian a riesgo de severidad y mortalidad por esta enfermedad en dicho país.
Materiales y métodos
Este es un estudio observacional multicéntrico retrospectivo realizado en la ciudad de Santiago de Los Caballeros, República Dominicana. Los pacientes fueron diagnosticados con COVID-19, según los lineamientos de la OMS entre el 21 marzo y el 15 de agosto del 202011. La investigación contó con la participación de tres centros de salud; Clínica Corominas, Clínica Universitaria Unión Médica del Norte y Hospital Metropolitano de Santiago. La misma fue aprobada por el Comité de Ética de Investigación del Hospital Regional Universitario “José María Cabral y Báez” (protocolo número 006-2020), con el consentimiento informado de los pacientes.
Recolección de datos
Del equipo médico encargado de la investigación se destinó un miembro para cada uno de los tres centros hospitalarios participantes, con la tarea de recolectar datos demográficos, clínicos, terapéuticos y de laboratorio de la base de datos correspondiente a cada institución. El reclutamiento de pacientes se hizo a través de un muestreo no probabilístico por conveniencia. El ingreso al estudio se dio a partir de la llegada al centro de cualquier paciente con fiebre de nueva aparición, tos, cefalea y mialgias y/o riesgo de exposición a COVID19, generando un primer punto de recolección de datos al ingreso. Se excluyeron los pacientes ingresados al centro previo al inicio del estudio y aquellos que no desearon ser parte de este. El último momento de recolección fue a la salida del paciente por egreso, alta a petición, fuga o fallecimiento. La confidencialidad de los pacientes se mantuvo a través de la asignación de un código a cada uno, manteniendo su anonimato; los datos fueron manejados y almacenados en una computadora protegida y bloqueada por contraseña.
Fue considerado como caso severo todo paciente ingresado a Unidad de Cuidados Intensivos. Para asistir en esta decisión, se utilizaron los criterios de ATS/IDSA, con un criterio mayor o tres criterios menores.12 Los mayores fueron: necesidad de ventilación mecánica invasiva o shock con necesidad de vasopresores. Los menores correspondían a: frecuencia respiratoria >30 RPM, PaO2/FiO2< 250, infiltrados multilobares, confusión/desorientación, uremia (BUN >20 mg/DL), leucopenia < 4000/ mm3, trombocitopenia (plaquetas <100,000/mm3), hipotensión con requerimiento y aporte intensivo de líquidos e hipotermia (temperatura central <36 ˚C).
La toma de muestras para el diagnóstico de COVID-19 fue realizada por personal capacitado con todas las instrucciones de bioseguridad y equipo de protección. Estas se realizaron con hisopado nasofaríngeo y orofaríngeo, ambos colocados y transportados en el mismo tubo con medio de transporte viral. El ensayo de reacción en cadena de la polimerasa con transcriptasa inversa (RT-PCR) fue el método utilizado para su análisis. Además, todos los pacientes se sometieron a pruebas sanguíneas, bioquímicas y de coagulación.
Análisis estadístico
En la estadística descriptiva los valores de referencia se expresaron como media más desviación estándar, y como frecuencia y porcentaje. Para la comparación de datos cuantitativos se utilizó la prueba de t de student a dos colas; para las variables categóricas, Chi cuadrado de Pearson y para las variables continuas no paramétricas, Wilcoxon (Mann-Whitney) y Kruskal Wallis, según correspondiera. De forma exploratoria, también se aplicó la regresión lineal múltiple y la regresión logística multivariable. La distribución normal de los datos se comprobó con el teorema central del límite y el método para el manejo de datos faltantes fue análisis de casos completos. Fueron consideradas estadísticamente significativas las pruebas con valor de p menores a 0.05. Todos los análisis se realizaron con STATA IC 15.1.
Resultados
Fueron incluidos 284 pacientes en el estudio. 69 (24.3 %) desarrollaron enfermedad severa, 25 (8.8 %) murieron y 259 (91.2 %) fueron dados de alta. Las características sociodemográficas de la muestra se presentan en la tabla 1. La mayoría pertenecía al sexo masculino (67.2 %), con una edad media de 51.0 (±18.8) años. Edades mayores se asociaron a mayor riesgo de muerte (p=0.001) y de enfermedad severa (p=0.000), y el sexo masculino se asoció a mayor riesgo de severidad (p=0.005).
Con respecto a las comorbilidades de los pacientes (tabla 1), un 42.3 % de estos padecía de, al menos, una de índole cardiovascular, predominando la hipertensión arterial (HTA) (41.6 %). Además, el 54.2 % padecía de alguna otra comorbilidad no cardiovascular, como la diabetes mellitus (DM) (23.23 %). Padecer de HTA se asoció con un incremento significativo del riesgo de severidad (p=0.004) y de mortalidad (p=0.000), y la DM solo a mayor riesgo de un curso severo (p=0.003). Se evidenció una asociación entre el número de comorbilidades cardiovasculares coocurrentes y el riesgo de severidad (p=0.0147) y de muerte (p=0.001). De manera similar, mayor número de comorbilidades no-cardiovasculares estuvo relacionado a enfermedad severa (p=0.0017) y a mayor mortalidad (p=0.0013).
En cuanto al tratamiento previo al ingreso (tabla 1), un 35.9 % de los individuos utilizaba al menos un fármaco para alguna enfermedad cardiovascular. Los antagonistas del receptor de angiotensina 2 (ARA II) eran los más frecuentemente usados (10.9 %). Estar en tratamiento previo con inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECAs) se asoció a riesgo menor de muerte (p=0.000), mientras que, a mayor número de fármacos utilizados, hubo una mayor asociación a mortalidad (p=0.0001) y COVID-19 severo (p=0.0108).
Dentro de los parámetros destacados del hemograma reportado al ingreso, mostrados en la tabla 2, se encuentra el recuento diferencial de neutrófilos y linfocitos, con una media de 67.0 % y 21.0 %, respectivamente. Con respecto a biomarcadores, títulos elevados de marcadores proinflamatorios como proteína C reactiva (PCR), lactato deshidrogenasa (LDH), eritrosedimentación (ESR) y procalcitonina (PCT), fueron frecuentes. Los hallazgos de laboratorio asociados a riesgo de mortalidad fueron linfopenia (p=0.0039), neutrofilia (p=0.007), niveles elevados de nitrógeno ureico en sangre (BUN) (p=0.0053), creatinina (0.0002) y de marcadores proinflamatorios, como LDH (p=0.032) y ESR (p=0.0004). La linfopenia (p=0.000), neutrofilia (p=0.000) y niveles elevados de BUN (p=0.0072), creatinina (0.0074), LDH (p=0.0107), ESR (0.0026) y PCR (p=0.000) también estuvieron asociados a severidad, en adición a prolongación del tiempo de protrombina (TP) (p=0.0043) (tabla 2).
El modelo de regresión logística multivariable reflejó que ser hipertenso aumentó la probabilidad de morir por COVID-19 (OR 4.93; 95 % CI 1.87-12.97; p=0.001) y de padecer enfermedad severa (OR 2.18; 95 % CI 1.24-3.85, p=0.007) (tabla 3). Además, evidenció que el uso de IECAs estuvo relacionado con una reducción en la probabilidad de muerte (OR 6.40; 95 % CI 2.16-18.93, p=0.001). El modelo de regresión lineal múltiple (tabla 4) mostró que por cada incremento de 1 % en el recuento diferencial de neutrófilos, las probabilidades de severidad aumentan un 0.05 % (β=0.005, IC 95 % 0.000-0.0091 p=0.047). Además, que un incremento de 1 ng/mL en el nivel de PCT aumenta la probabilidad de muerte (β=0.235, 95 % CI 0.07-0.40; p=0.0006) y COVID severo (β=0.254, 95 % CI 0.01-0.49; p=0.041) en un 0.2 %, y que cada incremento de 1 mm/s en la velocidad de eritrosedimentación aumenta la probabilidad de muerte en un 0.004 % (β=0.004, 95 % CI 0.0003-0.0067; p=0.032).
Discusión
Esta investigación identificó diversos factores asociados a severidad y mortalidad por COVID-19. El porcentaje de pacientes con enfermedad severa fue de un 24.29 %, encontrándose dentro del rango reportado por publicaciones realizadas en otros países13,14La mortalidad fue de 8.8 %, similar a un estudio observacional multicéntrico llevado a cabo en Italia, donde se reportó un 11.2 %15. La información disponible al momento, al igual que el presente artículo, expone peor curso de COVID-19 en el sexo masculino16. Sin embargo, no hubo predisposición de sexo respecto a la mortalidad, situación que ha sido también descrita17. La evidencia muestra que las diferencias entre sexos pueden explicarse por una respuesta inmune ante el virus más potente en el sexo femenino, relacionada a un mecanismo desarrollado por la familia de proteínas antivirales de los interferones tipo 1 (IFN)18. La literatura reporta que personas de edad avanzada cursan con enfermedad más severa16En congruencia, los resultados obtenidos en esta investigación mostraron que la edad media en los pacientes con enfermedad severa fue mayor en comparación con la de aquellos que no presentaron curso severo. Además, de la mano con observaciones previas, hubo un incremento significativo de la mortalidad por COVID-19 con aumento en la edad16,15. Entre las razones que explican esta asociación se encuentran la inmunosenescencia y el estado inflamatorio crónico descritos en pacientes mayores que impiden una respuesta inmunológica eficaz19.
La cantidad de enfermedades cardiovasculares coocurrentes estuvo significativamente asociada a un aumento en la severidad y en la mortalidad. Un metaanálisis evidenció que los pacientes con enfermedades cardiovasculares tienen 4.5 veces más probabilidades de desarrollar progresión severa20. Una probable interpretación fisiopatológica de esta relación es que dichas enfermedades conducen a un estado inflamatorio que limita la respuesta inmune hacia patógenos. De igual forma, se ha descrito que estas patologías aumentan el número de enzimas convertidoras de angiotensina tipo 2 (ACE2, por sus siglas en inglés), probablemente debido a sus propiedades antiinflamatorias. Pero, la misma es el receptor funcional del SARS-CoV-2 y es regulada negativamente por el virus, lo que propicia un desequilibrio inflamatorio que predispone a mayor severidad21.
Se observó que la HTA se encuentra asociada a un curso clínico severo y a un aumento en la mortalidad. Lo anterior concuerda con distintas publicaciones donde esta condición predomina en quienes tienen una peor evolución de COVID-1922. Debe tomarse en cuenta que existe una mayor prevalencia de HTA en las personas mayores, lo que puede ser un factor confusor. Por lo tanto, los datos que asocien la HTA con la severidad y mortalidad deben ser ajustados a otros factores de riesgo, como la edad u otras comorbilidades8.
La presencia de cardiopatía isquémica no influyó en la severidad, ni en la mortalidad por COVID-19, contrario a datos que evidencian aumento de hasta tres veces el riesgo de severidad en pacientes con esta patología23. La tormenta de citocinas e inflamación que genera la infección por el virus se ha planteado como causante de desestabilización de las placas ateroscleróticas, predisponiendo a una mayor severidad del cuadro24. En este ámbito, la dislipidemia no estuvo asociada a severidad o mortalidad, a pesar de lo expuesto en la literatura14. La limitada prevalencia de estas enfermedades en la muestra pudo ser la causante de la disparidad de los resultados.
Se reportó que próximo a un tercio de la población estudiada presentaba al menos una comorbilidad no cardiovascular al momento del ingreso. Similar a esta investigación, los datos describen que las personas con una o más comorbilidades poseen mayor riesgo de fallecer a causa de COVID-19, en comparación con quienes no las presentan15. Entre las comorbilidades que se destacan está la DM. La literatura señala que esta ejerce un efecto nocivo sobre el curso de la COVID-19, resultando en enfermedad severa en individuos diabéticos, frente a no diabéticos, como se reporta en el presente25. Esta relación puede explicarse por el efecto modulador de la hiperglucemia sobre los ACE2, así como una respuesta inmune alterada en los pacientes diabéticos26.
Respecto a la farmacoterapia, mayor cantidad de medicamentos utilizados para enfermedades cardiovasculares previo al ingreso hospitalario estuvo significativamente relacionada con un curso más severo y con mayor mortalidad en pacientes con COVID-19. Esto puede relacionarse al efecto confusor de dos condiciones presentes en la población con uso de múltiples regímenes terapéuticos, debido a que, primero, el hecho de que la polifarmacia indica el padecimiento de múltiples comorbilidades; y, segundo, la edad avanzada que suele prevalecer en esta población. Ambas han sido descritas ampliamente como factores de mal pronóstico de la enfermedad15,16.
El uso de antihipertensivos ha sido un punto de debate desde el inicio de la pandemia. Experimentos in vitro han demostrado que los IECAs y los ARA II aumentan la cantidad de receptores ACE2, sugiriendo mayores receptores para la infectividad del virus27. Sin embargo, no se ha confirmado que el aumento de estos implique mayor riesgo de infección28. Cabe destacar que múltiples publicaciones demostraron un papel protector frente a COVID-19 severo y mortalidad en personas hipertensas que los utilizan, debido al efecto vasodilatador y antioxidante que se les atribuye27. Un metaanálisis evidenció una reducción de hasta 34 % en el riesgo de neumonía asociada con el uso de IECAs, mientras que este efecto protector no se evidenció con el uso de ARA II29. En congruencia con la evidencia, este artículo mostró ausencia de asociación entre el uso de ARA II y la severidad o mortalidad por COVID19, pero sí disminución significativa en la mortalidad asociada al uso de IECAs. No se apreció modificación en la severidad de la enfermedad por estos, lo cual también ha sido descrito28.
Los valores del hemograma al momento del ingreso reportan neutrofilia y linfopenia asociadas con mayor riesgo de severidad y mortalidad por COVID-19. Un metaanálisis describe la presencia significativa de neutrofilia en quienes cursaron con enfermedad severa34. Se postula que este fenómeno estimula trampas extracelulares de neutrófilos que, al producirse de manera aberrante, se ha asociado con síndrome de distrés respiratorio agudo y tormenta de citocinas34. Por su parte, la linfopenia observada en casos severos de COVID-19 disminuye la eficacia de la batalla inmune frente al virus. La literatura evidencia linfopenia, específicamente de células T efectoras, al momento del ingreso en pacientes que, posteriormente, desarrollaron enfermedad severa35. La presencia de ACE2 en estas células propone la infección viral directa como causante de su reducción, a través de aumento en la apoptosis36.
Considerando los marcadores proinflamatorios, la evidencia muestra que aumentos significativos de la LDH se han asociado a un incremento de hasta seis veces en el riesgo de cuadro severo por COVID-19 y de hasta 16 veces en el riesgo de mortalidad37. En congruencia con la literatura, los datos presentados de esta cohorte muestran un curso más agresivo y mayor riesgo de muerte en pacientes con LDH elevada. En conjunto con la LDH, la PCR se ha propuesto como indicador de injuria pulmonar temprana en pacientes con COVID-1938. Similar a lo descrito antes, esta investigación mostró asociación significativa entre niveles de PCR y severidad de COVID-19, pero no asociación a mortalidad. El aumento en la velocidad de eritrosedimentación también se ha visto asociado a casos severos de COVID-19 y lo mismo se pudo evidenciar en la presente publicación39. Se ha expuesto que la elevación de estos marcadores inflamatorios se debe a la tormenta de citocinas que se presenta durante la infección por SARS-CoV-2 que regula positivamente su producción37. La PCT es otro marcador inflamatorio con una asociación importante con la mortalidad y severidad por COVID-1940. Los hallazgos de laboratorio reportados mostraron mayores niveles de PCT en los afectados por enfermedad severa y los fallecidos en comparación con los casos no severos y con los sobrevivientes.
La lesión renal aguda es una de las complicaciones más importantes de la COVID-1941. Los resultados de este artículo resaltan que niveles aumentados de creatinina sérica y BUN se asociaron a un curso más severo y una mayor tasa de mortalidad. De igual forma, la literatura presenta ambos marcadores como indicadores útiles de progresión grave y/o fatal de COVID-1942. Por otra parte, la evidencia reporta cuadros de hipercoagulabilidad en casos con peor curso y pronóstico de COVID-1943. Se ha demostrado prolongación significativa del TP, reflejando un aumento desproporcionado en el proceso de coagulación, en pacientes que fallecieron con cuadro severo de COVID-1944. De manera similar, en esta investigación se mostró prolongación del TP asociado a un progreso deletéreo en el curso de la enfermedad.
Como fortaleza de esta investigación puede mencionarse que es la primera en estudiar factores asociados a un curso severo y/o mortal en pacientes con COVID-19 de la región norte de la República Dominicana. Diversas limitaciones fueron encontradas durante el desarrollo de este estudio. Se destaca la muestra relativamente pequeña y limitada a pacientes hospitalizados y la utilización de análisis exploratorios ad-hoc que influyen en el rigor de los resultados y limitan el poder estadístico. La falta de datos sobre más variables y el manejo interhospitalario de la enfermedad pueden limitar la identificación de otros factores de riesgo, haciendo que las estimaciones nacionales no sean exactas a las planteadas.
Conclusiones
La COVID-19 posee un amplio espectro de presentación en quienes muestran síntomas que ameritan hospitalización, existen factores de riesgo que pueden identificarse de manera temprana, con el fin de predecir la probabilidad de progreso deletéreo o fatal de la enfermedad y con esto brindar el apoyo médico al alcance para prevenir dichos desenlaces, teniendo en cuenta que aún no existe modalidad terapéutica estandarizada. Entre estos factores se encuentran: características demográficas, como sexo masculino y edad avanzada; presencia de comorbilidades, como hipertensión arterial y diabetes mellitus, y uso de fármacos asociados a estas; y valores de laboratorio al ingreso, como linfopenia, neutrofilia y niveles elevados de marcadores proinflamatorios.
Conflicto de intereses
Los autores declararon no tener conflicto de intereses.
Financiamiento
Esta investigación no recibió ninguna subvención específica de agencias de financiamiento en los sectores públicos, comercial o sin fines de lucro.
