CORRELACIÓN ENTRE EL GRADO DE HIPERTENSIÓN ARTERIAL Y EL ÍNDICE DE ESTRÉS OXIDATIVO. ESTUDIO DE COHORTE EN UNA POBLACIÓN DE PACIENTES HIPERTENSOS SISTÉMICOS EN REPÚBLICA DOMINICANA

Introducción

La hipertensión arterial (HTA) es una de las mayores cargas de enfermedad en el mundo y constituye un alto riesgo para otras condiciones patológicas de impacto como el infarto cardíaco, la insuficiencia cardíaca, sobre todo crónica, lesiones valvulares y aneurisma aórtico, así como para el fallo renal. No es rara la asociación de La HTA con enfermedades metabólicas, con lo cual el pronóstico de riesgo y muerte es más severo. La relación de estrés oxidativo (EO) y HTA ha sido ampliamente documentada y ha sido propuesta, a veces, como parte de los procesos fisiopatogénicos de la enfermedad^1,2 En estudios recientes, tanto la reducción de la superóxido dismutasa y la glutatión-peroxidasa como la elevación de peróxido de hidrógeno y otros productos de la peroxidación lipídica, han sido identificadas en casos de HTA de grados variables de severidad y complicaciones³ . El EO severo presente en distintas patologías, incluida la HTA, parece relacionarse también con el curso y las complicaciones^4-6, lo que sugiere que la adición de antioxidantes en la dieta pudiera ser beneficiosa, una vez conocidos los mecanismos principalmente deteriorados para instalar la terapia antioxidante (TAO) correspondiente. 

Ya algunos estudios han mostrado la posibilidad de que una TAO dirigida pueda contribuir favorablemente en el pronóstico de enfermedades y complicaciones metabólicas y cardiovasculares^7-10, aunque hasta el momento no hay mucha investigación sobre la relevancia de la medición de los biomarcadores del EO como potenciales determinantes, individualmente o no, del pronóstico de la HTA o como indicadores de la instauración de una TAO coadyuvante.

A pesar de que los estudios sobre los beneficios de la TAO no han sido concluyentes, en gran parte porque las enfermedades complejas no dependen de un solo componente fisiopatogénico, el EO sigue siendo una piedra angular en el desarrollo de complicaciones y el empeoramiento de los cuadros clínicos de muchos padecimientos^4-6,11-4 y la TAO constituye un recurso potencialmente útil para controlar o revertir muchos de estos efectos^15-17, especialmente en HTA^3,18,19.

Otro aspecto en el fallo de los estudios para demostrar la utilidad de los antioxidantes, puede corresponder al método inadecuado para medir el EO del paciente, en particular, para determinar su estado redox²⁰. La mayoría de los estudios no muestra una selección de los biomarcadores de EO específicamente relacionados con la HTA, ni evalúa el sustrato fisiológico más apropiado^21,22.

La elección de los biomarcadores adecuados para cuantificar el IEO con la finalidad de instalar una terapia coadyuvante en la HTA es de vital importancia, ya que su eficacia dependerá del sustrato fisiológico al cual van dirigidos los productos antioxidantes. Esto es debido a que los biomarcadores pueden revelar información determinante que permite direccionar la terapia en forma eficaz, como es la de conocer cuáles productos de la lípido-peroxidación están presentes, cuáles son los compuestos resultantes de las modificaciones proteicas, qué actividades de las enzimas antioxidantes están alteradas y, en el aspecto epigenético, qué modificaciones del ADN que alteran la expresión genética son identificables^23-25. No obstante estas evidencias, la mayor parte de los datos publicados sobre el uso de una TAO en HTA no señalan cuáles biomarcadores están involucrados en el proceso en estudio. Este factor de sesgo puede ser eliminado mediante la determinación del IEO a través de la medición de distintos biomarcadores y relacionarlos con su valor clínico y su relevancia en la evolución de las enfermedades²⁹. 

En 2017, Núñez et al., patentaron una técnica para la determinación del IEO y correlacionar la evolución de la enfermedad con los valores del EO, mediante la aplicación de una escala porcentual que toma como referencia una población sana de voluntarios³⁰. 

El presente reporte muestra los resultados de la determinación del IEO en una cohorte de individuos con HTA de distintos grados, comparada con un grupo sano control, con el propósito de evaluar la posible correlación entre el IEO y el grado de la HTA y demostrar el beneficio potencial de agregar una TAO coadyuvante al tratamiento estándar de la HTA.

Materiales y métodos

Diseño del ensayo

La encuesta EFRICARD ii³¹ identificó 286,350 sujetos con HTA en la provincia de Santo Domingo, para un 34.7 % de prevalencia. En 2014 se reportó un 34 % de muertes asociadas a enfermedades cardiovasculares, en las que la HTA fue concurrente en más del 33 % de los casos³². Para este estudio prospectivo, doble ciego, se eligieron sujetos con diagnóstico de HTA en tratamiento para evaluar su IEO, en instituciones de salud de la ciudad de Santo Domingo, República Dominicana, entre 50 y 70 años de edad, dentro de cuyo rango se encuentra el 30% de la población nacional³³. 

El protocolo de ensayo clínico fue aprobado por la Comisión Nacional de Bioética en Salud (CONABIOS) bajo el número 008-2016. Todos los sujetos fueron reclutados entre mayo y agosto de 2016 y leyeron, comprendieron y completaron el “Acta de Consentimiento Informado”, según los lineamientos nacionales y los establecidos en la Declaración de Helsinki de 2013.

Toda la información de los sujetos de estudio fue mantenida en confidencialidad y un sistema de códigos se creó para permitir su identificación y el manejo del expediente médico y las muestras.

Selección de la muestra

El tamaño de la muestra fue determinado mediante la aplicación en línea XLSTAT-Biomed para muestreo estadístico, tomando de base la incidencia de HTA para la población etaria objeto de estudio y acorde con el reporte de EFRICARD ii³². Se conformaron dos grupos y tres subgrupos, según se describe en la tabla 1, para obtener niveles de significación estadística ($\alpha$) = 0.05, potencia (1-β) = 0.2, desviación estándar (σ) = 2, y detectar diferencias (d) = 1. El total de sujetos reclutados fue de 235. 

Criterios de inclusión

1. Pacientes de ambos géneros con edades entre 50 y 70 años, con diagnóstico confirmado de HTA de la provincia de Santo Domingo.


2. Historia de evolución de la enfermedad de dos años o más.


3. No fumadores.


4. No consumo habitual de bebidas alcohólicas o sustancias estupefacientes.


5. No consumo de antioxidantes en los últimos doce meses.

Criterios de exclusión

1. Otras enfermedades degenerativas concomitantes.


2. Consumo habitual de bebidas alcohólicas o sustancias estupefacientes o de antioxidantes antes y durante el estudio.


3. Estar participando en otro ensayo clínico.

Todos los sujetos fueron evaluados integralmente por un especialista y el grado de hipertensión fue calculado según las “Guías prácticas de 2013” de la ESC y ESH³⁴ como HTA grado i: niveles de presión sistólica (PS) 140-159 mm Hg y presión diastólica (PD) de 90-99 mmHg; grado ii: PS 160-179 y PD 100-109; grado iii: PS ≥ 180 y PD ≥ 110. Estas informaciones, así como los datos personales y las listas de inclusión y de exclusión, se remitieron al investigador principal para ser incorporadas al “Cuaderno de registro de datos” bajo un código único.

Procesamiento de muestras

Se tomó una muestra de 100 μL de sangre a cada sujeto mediante punción digital con una lanceta estéril y de inmediato fue traspasada a un tubo de Eppendorf con 2 ml de solución salina normal. Las muestras se mantuvieron a 8º C hasta su transporte al laboratorio para pruebas analíticas dentro de las 24 horas de la toma. Fueron centrifugadas a 3,000 g, el supernadante se eliminó y 2 ml de agua doblemente destilada fue añadida a la fracción eritrocitaria para inducir su hemólisis. Una fracción de 200 μL fue colectada con una micropipeta, llevada al tubo de Eppendorf (1 ml) y mantenida a -10º C en un refrigerador vertical para su procesamiento a lo largo de 60 días.

Técnicas de laboratorio

Potencial de Peroxidación (PP)

• Prueba para evaluar la susceptibilidad individual a la peroxidación.


• Se determinó aplicando una técnica modificada según Ozdemirler et al.,³⁵. El lisado de eritrocitos (LE) se incubó con sulfato de cobre ii (2 mM) a 37 oC por 24 h. Se determinó la absorbancia a 586 nm en tiempo 0 y 24 h después de la incubación. La diferencia en absorbancia constituyó el PP. Los valores se llevaron a una escala normalizada de 100 unidades. Cada muestra fue analizada por triplicado y los resultados expresados como (Ῡ) ± SD.

Estatus Antioxidante Total (EAT)

• El EAT se define como la suma total de todos los antioxidantes endógenos y los derivados de los alimentos presentes en el líquido extracelular de un individuo³⁶. La interacción entre todos ellos provee protección contra las Especies Reactivas de Oxígeno (ERO). Se determinó a través de la cinética de los radicales libres de la reacción con el catión 2,2’-azinobis-(3-etilbenzotiazolina-6-ácido sulfónico (ABTS+) a 600 nm de acuerdo a Ozcan37. Los valores se llevaron a una escala normalizada de 100 unidades. Cada muestra fue analizada por triplicado y los resultados expresados como (Ῡ) ± SD.

Capacidad Antioxidante Equivalente al Trolox (TEAC) 

• Mide la capacidad antioxidante total de las biomoléculas, basada en la conversión de ABTS+ oxidado a ABTS vía transferencia simple de electrones o de átomos de hidrógeno y usa como referencia la actividad del Trolox.


• Se determinó mediante una técnica modificada por Blois³⁸. El LE se incubó con una solución amortiguadora de acetato sódico (40 mM, pH = 5.5) y 1 mL de etanol por una hora a 37 ºC. Se añadió 1 mL de 1,1-difenil-2-picrilhidrazil (DFPH) 100 μM después de la incubación a una parte de la muestra incubada y la absorbancia a 517 nm fue definida para ambas alícuotas (con y sin DFPH). La diferencia entre las absorbancias se expresó a escala de 100 unidades. Cada muestra se procesó en triplicado y los resultados se expresaron como (Ῡ) ± SD.

Prueba de Malondialdehído (MDA)

• El MDA es un importante biomarcador de la peroxidación lipídica presente en el EO.


• Las concentraciones de MDA se midieron de acuerdo al método de Esterbauer y Cheeseman³⁹. El LE se analizó con el kit LPO-586 (Calbiochem, La Jolla, CA, EE. UU.). La producción de un cromóforo estable, después de 40 minutos de incubación a 45 oC, fue cuantificada a 586 nm. Para la estandarización, soluciones recién preparadas de MDA-bis[dimetilacetal] fueron utilizadas y cuantificadas bajo condiciones idénticas. Los valores experimentales fueron normalizados a una escala de 100 unidades. Cada muestra se analizó por triplicado y los resultados se expresaron como (Ῡ) ± SD.

Grupos Carbonilos (GC)

• En los procesos de daño oxidativo a proteínas, algunos aminoácidos como lisina, prolina y arginina, se oxidan dando lugar a grupos carbonilo, de modo que el contenido en carbonilos de las proteínas se puede emplear como un indicador de daño oxidativo.


• Los GC se determinaron de acuerdo a Oliver et al.,⁴⁰. El LE fue suspendido en 1 mL de ácido clorhídrico (2 M) y 1 mL de 2,4-dinitrofenilhidrazina (0.2 %) e incubado con agitación a 37 ºC durante 1 hora. Se añadió 1 mL de ácido tricloroacético (10 %) y el precipitado fue extraído con 10 mL de una mezcla de etanol-etilacetato (1:1). El sedimento fue reprecipitado con ácido tricloroacético (10 %). Una muestra control de proteína (albúmina de huevo) fue disuelta en 1 mL de hidrocloruro de guanidina en solución amortiguadora fosfato potásico (20 mM, pH = 6.5). Tanto la muestra como el control se centrifugaron y la absorbancia se determinó a un intervalo de 370 y 375 nm. La diferencia entre los valores de absorbancia se llevó a escala de 100 unidades. Cada muestra se analizó por triplicado y los resultados se expresaron como (Ῡ) ± SD.

Grupos Sulfhidrilo (GS)

• Los GS sirven como donadores de electrones y su proporción está relacionada con la concentración de glutatión. El glutatión juega un papel esencial en el sistema redox intracelular.


• Los GS se determinaron de acuerdo al método de Sedlak y Lindsay⁴¹ con el reactivo de Ellman. El LE fue disuelto en 1 mL de solución amortiguadora de fosfato potásico (50 mM, pH = 7.5) y centrifugado. La solución sobrenadante se hizo reaccionar con el reactivo de Ellman y la absorbancia fue determinada a 600 nm. El mismo procedimiento se llevó a cabo para la muestra control de proteína no oxidada (albúmina de huevo). La diferencia entre las absorbancias se expresó en escalas de 100 unidades. Cada muestra se analizó por triplicado y los resultados se expresaron como (Ῡ) ± SD. 

Superóxido Dismutasa (SOD)

• La SOD cataliza la dismutación de superóxido en oxígeno y peróxido de hidrógeno, como mecanismo antioxidante para la mayoría de las células.


• Su actividad fue determinada según lo descrito por Del Mestro y McDonald⁴². El LE fue mezclado con 2.8 mL de una solución amortiguadora de TRIS [tris(hidroximetil) aminometano], (0.05M, pH = 8.2), 100 μL de agua destilada y 50 μL de una solución de EDTA (1 mM). Se agregaron 50 μL de una solución de pirogalol (0.124 M) y la absorbancia fue determinada a 420 nm después de 10 s y cada 10 s por un minuto (6 lecturas). El mismo procedimiento fue aplicado a una preparación en blanco sin muestra de LE. La diferencia de absorbancia fue calculada tanto para la muestra de estudio como para el blanco y la actividad del SOD fue determinada. Esta diferencia fue expresada en escalas de 100 unidades. Cada muestra se analizó por triplicado y los resultados se expresaron como (Ῡ) ± SD.

Catalasa (CAT)

• La CAT descompone el peróxido de hidrógeno (H2 O2 ), que es un potente agente oxidante, en agua y O2 . Es una enzima de mucha importancia para la protección celular contra el daño oxidativo causado por las ERO.


• Su actividad fue determinada siguiendo el método de Haining y Legan⁴³. El LE fue mezclado en una celda de cuarzo con 0.9 mL de solución amortiguadora de fosfato potásico (pH = 7) y 500 μL de una solución de H2 O2 (0.05 M) en solución amortiguadora. Se determinó la absorbancia a 240 nm en los tiempos 10 y 70 s. Se determinó también la absorbancia del blanco con 1.5 mL de solución amortiguadora. La diferencia de absorbancias fue calculada para ambas muestras y la actividad de la CAT fue determinada. Esta diferencia fue expresada en escalas de 100 unidades. Cada muestra se analizó por triplicado y los resultados se expresaron como (Ῡ) ± SD. 

Glutatión-Peroxidasas (GPx)

• La GPx es una familia de enzimas para la protección celular contra el EO. Son responsables de convertir los peróxidos a sus correspondientes alcoholes y para ello emplean como cofactor el glutatión reducido (GSH) que se transforma en glutatión oxidado (GSSG).


• La actividad de las GPx se determinó basada en la experiencia de Gil et al.,⁴⁴. La GPx cataliza la reducción del sustrato hidroperóxido de cumeno y oxida el GSH. En presencia de glutatión reductasa y NADPH el GSSG es convertido inmediatamente a su forma reducida con una oxidación paralela de NADPH a NADP+. La disminución en la absorbancia a 340 nm fue medida. Los resultados se expresaron como U/g Hb. La actividad de GPx se expresó en escalas de 100 unidades. Cada muestra se analizó por triplicado y los resultados se expresaron como (Ῡ) ± SD.  

Todos los reactivos y solventes fueron adquiridos en Sigma Aldrich (EE. UU.) o JT Baker (EE. UU.), a menos que se especifique lo contrario. Los valores de absorbancia fueron determinados con un Genesys 10S, (Thermo Scientific, EE. UU.), con celdas de cuarzo de 1cm de profundidad; la incubación se realizó en placas de Petri descartables (Fisherbrand, EE. UU.) en una incubadora DNI-150 (MRC, Israel). Las muestras se centrifugaron en una centrífuga MiniSpin (Eppendorf, Alemania); las muestras de sangre se extrajeron con AutoLancets (Palcolabs, EE. UU.) y se colectaron en tubos PVC de 0.5-, 1.0 y 2.0 mL (Eppendorf, Alemania).

Procesamiento de datos

Todos los datos generados a partir de los resultados de las técnicas analíticas de laboratorio se tabularon independientemente para cada subgrupo y para el grupo control del estudio. El IEO se calculó siguiendo la siguiente fórmula:

       

donde :

 

       ${\mathrm{M}}_{i^A}\mathbf{ }\mathbf{=} \frac{\begin{array}{cc}\mathbf{\sum }_{\mathbf{ }}& {\mathit{T}}_{A^{DM\mathit{/}HTA}}\end{array}\mathbf{ }}{\begin{array}{cc}\sum _{ }& {\mathit{T}}_{A^{SANOS}}\end{array}\mathbf{ }\mathbf{ }\mathbf{\bullet }\mathit{ }\mathit{100}}$

 

       ${\mathrm{M}}_{i^B}\mathbf{ }\mathbf{=} \frac{\begin{array}{cc}\mathbf{\sum }_{\mathbf{ }}& {\mathit{T}}_{B^{DM\mathit{/}HTA}}\end{array}\mathbf{ }}{\begin{array}{cc}\sum _{ }& {\mathit{T}}_{B^{SANOS}}\end{array}\mathbf{ }\mathbf{ }\mathbf{\bullet }\mathit{ }\mathit{100}}$

 

       ${\mathrm{M}}_{{\mathrm{i}}^{\mathrm{C}}}\mathbf{ }\mathbf{=} \frac{\begin{array}{cc}\mathbf{\sum }_{\mathbf{ }}& {\mathit{T}}_{{\mathit{C}}^{DM\mathit{/}HTA}}\end{array}\mathbf{ }}{\begin{array}{cc}\sum _{ }& {\mathit{T}}_{{\mathit{C}}^{SANOS}}\end{array}\mathbf{ }\mathbf{ }\mathbf{\bullet }\mathbf{ }\mathit{100}}$

donde :

n1 = 3 (número de biomarcadores para determinar la concentración total de radicales libres: PP, EAT y TEAC);

n2 = 3 (número de biomarcadores específicos del daño oxidativo celular/tisular: MDA, GC, GS);

n3 = 3 (número de biomarcadores específicos de las enzimas endógenas para la defensa antioxidante: SOD, CAT, GPx);

G = género (M o F) y grupo etario (1: 60-64; 2: ≥ 65 años de edad).

Toda la data experimental fue procesada por dos técnicos estadísticos independientes, que generaron tablas en duplicado y desconocían los resultados uno del otro. La información obtenida en los grupos y subgrupos fueron analizados mediante el programa estadístico SPSS 9.0. Se hicieron pruebas no paramétricas de Friedman para algunos subgrupos relacionados y para cambios dentro de grupos y subgrupos se usó el test pareado de Wilconxon. La prueba de Mann-Whitney U se usó para estimar las diferencias estadísticas (p < 0.05) entre los subgrupos. Los resultados fueron reportados como valores medios ± media de desviación estándar (MDE).

El Grado de Daño Oxidativo (GDO) se calculó como el porcentaje de IEO determinado en los subgrupos versus el IEO obtenido en los voluntarios sanos de acuerdo a la tabla 2.

Resultados y discusión

Los resultados de la determinación del IEO en el grupo i (control) y en el grupo ii (HTA), se muestran en las tablas 3 y 4, respectivamente. En la tabla 5 se describe la determinación del GDO en el grupo ii.

Grupo i (control)

La edad, etnia y distribución por género en ambos grupos fueron comparables: 68.1 ± 6.2 años de edad en promedio. La población universo fue predominantemente negra y mestiza (41.4 ± 9.1 y 32.2 ± 8.2 %, respectivamente) en el 70 % de los grupos en estudio, siendo el género femenino el de mayor presencia (59.7 %), como se puede ver en la tabla 6. 

Los altos valores de IEO, que estuvieron entre 30 y 40 sobre una escala de 100 en ambos géneros en el grupo i, pueden explicarse, en parte, por la edad. Aunque algunos autores han descartado el efecto de las ERO en el proceso de envejecimiento o con la ocurrencia de enfermedades de la edad avanzada4^5-47, otros autores y estudios recientes han retomado el tema desde otro ángulo y comprobado una relación más que eventual entre el fenómeno oxidativo exagerado y el envejecimiento y sus complicaciones^48-51, aunque no sea visto como factor exclusivo o único. Por tanto, esta población control, en promedio mayor de 60 años, por razones de edad puede tener más altos IEO que otras poblaciones menores, aun en ausencia de enfermedad aparente. No hubo diferencia significativa (p > 0.05) en IEO entre las etnias. 

Estos resultados epidemiológicos, que por primera vez han examinado el daño oxidativo en una población dominicana sana mayor de 60 años, comprendieron nueve biomarcadores e incluyó no solo la sobreproducción de radicales libres (Término A), sino también el daño oxidativo biomolecular (Término B) y la actividad de las enzimas relacionadas con el mecanismo de defensa contra la oxidación (Término C). Estudios previos han enfatizado la importancia de este tipo de ensayos para correlacionar el EO y la evolución de una enfermedad adecuadamente tratada, midiendo un grupo de biomarcadores y elucidando cómo el estatus del sistema redox influye en la salud humana^52,53. Estos han sido los factores que se utilizaron para determinar el IEO en pacientes con HTA mediante la comparación de sus grados de EO con el grupo control sano. 

Grupo ii (HTA)

La HTA ha sido reconocida como el mayor contribuyente del riesgo cardiovascular, siendo la principal causa de morbimortalidad en el mundo y el factor aislado de riesgo a la salud más prevalente⁵⁴. Es una enfermedad de alta prevalencia mundial, incluida la República Dominicana (RD). El EFRICARD 2012³¹ reportó una prevalencia del 35 % en RD. La multiplicidad de afecciones que acompañan la historia natural de la enfermedad requiere de un abordaje multidirigido basado en la incorporación de terapias combinadas que controlen, cuando no eviten, las complicaciones que derivan del progreso de la HTA, sobre todo en los casos moderadamente severos a severos del padecimiento^20,55.

La HTA es un problema creciente de salud mundial y afecta a 1.13 millardos de personas⁵⁷. El control sigue siendo subóptimo, con índices tan altos como del 40 % o más de los pacientes hipertensos⁵⁸.

Ha sido señalado que las ERO juegan un papel determinante en la fisiopatología de la HTA⁹, lo que bien puede asociar el desconocimiento de este impacto y su potencial relación con el fracaso para alcanzar mejores controles de los valores de presión arterial. 

Los resultados del subgrupo iia revelaron que no hubo EO en esos pacientes. El EO de este sub-grupo fue más bajo, incluso que el del grupo control, lo cual indicó que la terapia para la HTA pudo ejercer un efecto antioxidante beneficioso (tabla 6). La mayoría de los pacientes del sub-grupo iia tuvo terapia combinada de un bloqueador de angiotensina ii con una estatina, a los cuales se les reconocen efectos antioxidantes^59,60. Adicionalmente, en HTA grado i la actividad enzimática antioxidante endógena no está disminuida, por tanto, los cambios no son críticos⁶¹.

Las ERO tienen una función en la regulación vascular a través de vías de señalización redox-sensitivas, mediante mecanismos de retroalimentación. En la HTA el EO deteriora la función endotelial, promueve la remodelación microvascular y provoca la inflamación hasta llevar a daño vascular. Estudios de laboratorio han mostrado un rol causal del EO en el daño vascular en la HTA⁶², pero los datos en humanos no han sido convincentes. Algunos autores estiman que esto se debe a métodos no óptimos para hacer una evaluación precisa del estado redox²⁰. En el caso de los subgrupos iib y iic se encontraron niveles moderados y severos del GDO, respectivamente, lo cual sugiere que el aumento del IEO lleva a mayores grados de severidad de la HTA. Si estos pacientes son candidatos para la TAO, será materia de un nuevo estudio dirigido a valorar la pertinencia o beneficio de su aplicación en cohortes con mayor seguimiento longitudinal y con una mejor estratificación de acuerdo a la historia de su enfermedad.

Algunos reportes desalentadores sobre el uso de TAO individuales o de “amplio espectro” con el empleo de vitaminas C, E y A (β-caroteno) para ayudar en la reducción de la presión arterial^63-68, han limitado la oportunidad de su uso como adyuvante en el tratamiento de la HTA, a pesar de algunos metanálisis que parecen sustentarlo³.

Dado que actualmente no está claro a cuáles mecanismos debe dirigirse la terapia antioxidante y, por tanto, qué tipo de compuestos son los más idóneos para componer cócteles o definir monoterapias que aumenten la eficacia del tratamiento estándar de la HTA⁶⁹, el presente estudio abre la posibilidad de que, identificando con precisión qué subyace molecularmente en el curso de la enfermedad de los pacientes de una cohorte, sea aplicada una terapia de intervención a los causales del trastorno redox basada en antioxidantes. 

La falta de eficacia de la TAO coadyuvante para disminuir la presión arterial en casos de HTA ha sido destacada por algunos autores⁷⁰, no obstante, en otros reportes se ha documentado que una dieta rica en antioxidantes es beneficiosa para reducir el riesgo cardiovascular y controlar la HTA^21,22. Existen otros factores concurrentes con roles determinantes en la patogénesis de las enfermedades crónicas que pueden ser modificados con intervenciones dirigidas a reducir el EO, dentro de las cuales la HTA es una candidata, tomando en cuenta que la HTA: i. con frecuencia se asocia a problemas metabólicos⁷¹; ii. posee un fuerte componente microvascular oxidativo que la exacerba y que incrementa el daño a órganos blanco y la mortalidad^72,73; y iii. lleva a complicaciones en distintos órganos en los cuales también los fenómenos oxidativos tienen un impacto importante^4,74,75.

Formulaciones que combinan tres o más antioxidantes son consideradas como beneficiosas para el soporte terapéutico de la HTA¹⁸, lo cual puede ser razonable porque las dietas balanceadas y enriquecidas con una amplia variedad de frutas y vegetales, igualmente incluidas en las recomendaciones alimentarias de las guías para el manejo de la HTA, son altamente ventajosas para mejorar el estado de muchos pacientes hipertensos⁸. Por tanto, una terapia complementaria contra la disfunción endotelial, eje de la mayor parte de la patogenia de la HTA, que pueda interferir con el daño celular/tisular mediado por el EO, parece ser una recomendación segura, promisoria y estratégica.

La experiencia de este estudio subraya la necesidad de decidir una aplicación correcta de las TAO que resulten efectivas por la elección adecuada y específica del antioxidante, no solo para revertir o controlar los cambios fisiopatológicos involucrados en el desarrollo de la HTA, sino, y sobre todo, para prevenir sus complicaciones o mitigar, cuando no detener, la evolución desfavorable de la enfermedad. El curso de otras patologías se ha visto mejorado o potencialmente mejorado con el uso de antioxidantes específicos, con lo cual se han logrado mejores pronósticos por la reducción de las complicaciones^76,77, de donde, el pronóstico de la HTA puede igualmente verse mejorado en casos seleccionados.^7-10

Todo lo anterior implica que las complicaciones derivadas de la HTA y el desencadenamiento de EO no controlado, relacionado a este padecimiento, pueden ser prevenidas o mitigadas con la aplicación oportuna de una TAO coadyuvante a la terapia estándar, mucho mejor si esta se decide sobre la base de compuestos específicamente útiles para el problema.

Conclusiones

Las evidencias obtenidas en este estudio conducen a la hipótesis de que con el uso de métodos diagnósticos, apropiados, del EO, se puede optimizar la intervención terapéutica para decidir la formulación más efectiva de antioxidantes como tratamiento adyuvante de la HTA. La determinación del IEO en la HTA (grados ii y iii), en el contexto de un protocolo de ensayo clínico bien diseñado y conducido, provee el soporte necesario para el uso adecuado de la TAO en esta enfermedad, que ayude a mejorar la eficacia del tratamiento convencional y a disminuir las comorbilidades. En el presente, y a pesar de seguir siendo una materia de amplio debate, el uso agregado de antioxidantes a los tratamientos antihipertensivos ha ido progresivamente en aumento, lo que parece ser la forma más efectiva y segura de mejorar el pronóstico cardiovascular de estos pacientes, gracias a que el complejo mecanismo molecular sobre el cual descansa la desregulación de la función endotelial y el redox pueden controlarse o revertirse con el uso de productos antioxidantes específicos. Si se reconoce que la TAO puede ser un recurso viable, confiable y efectivo para enfrentar las complicaciones o frenar el deterioro de los pacientes con HTA, este estudio clínico permite avanzar en la dirección de la prevención secundaria y plantea que el uso de la TAO en HTA grado i no es de utilidad, mientras lo es para las formas más severas de la enfermedad (grados ii y iii).

Reconocimientos

El soporte financiero del Proyecto FONDOCYT 2012-2013-2A1-58, del Ministerio de Educación Superior, Ciencia y Tecnología de la República Dominicana, es altamente agradecido. 

R. Silverio, D.A. Terrero, y M. Beras por su apoyo en el reclutamiento de casos en los hospitales.

D. Jackson, L. Kelly, J.M. Jiménez, L. Pérez por su asistencia en el reclutamiento de los voluntarios sanos.

M. Butler y P. Santana por el soporte logístico en la Facultad de Ciencias de la Salud, de la Universidad Nacional Evangélica (UNEV).

Conflicto de intereses

Los autores del estudio no tienen conflictos de intereses ni dualidad relevante que declarar. 

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