Las leucemias se definen como un grupo de alteraciones oncológicas heterogéneas con características morfológicas, clínicas, citogenéticas y pronósticos diversos de la médula ósea y de las células de la sangre. Según su tipo, se clasifican en: leucemia mieloide aguda, leucemia mieloide crónica, leucemia linfoblástica aguda y leucemia linfocítica crónica, cada una con subtipos específicos¹.

La leucemia promielocítica aguda corresponde al subtipo M3 de la leucemia mieloide aguda según la clasificación de la Asociación Franco-Américo-Británica (FAB), la cual se origina por una traslocación balanceada entre los cromosomas 15 y 17; involucra al gen que codifica para el receptor alfa del ácido retinoico (RARA) en el cromosoma 17 y el de la leucemia promielocítica en el cromosoma 15, lo que da origen a la traslocación t(15;17) PML/RARA².

Esta entidad se describió por primera vez en 1957 en pacientes con tendencia hemorrágica grave, fibrinólisis, rápido deterioro del estado clínico y presencia de promielocitos en sangre periférica y médula ósea. Es relativamente rara y comprende alrededor del 7% al 8% de los casos de leucemia mieloide aguda en adultos. Suele observarse en personas de mediana edad con una edad media de 47 años, ocurriendo muy raramente antes de los 20 años. Su incidencia es ligeramente mayor en hombres que en mujeres³.

Los pacientes suelen presentar debilidad y fatiga generalizadas, sangrado gingival, petequias o equimosis, cambios visuales secundarios a hemorragias retinianas, epistaxis o menorragia o infecciones. También complicaciones trombóticas como trombosis venosa profunda, embolia pulmonar, accidente cerebrovascular, coagulación intravascular diseminada manifiesta y sangrado franco. La pancitopenia es común en el momento de la presentación³.

El diagnóstico requiere de un estudio completo de sangre periférica y de médula ósea (punción - biopsia) y deberá incluir análisis morfológico, inmunofenotipo, citogenético-cariotipo y de fluorescencia por hibridación in situ (FISH) y/o anticuerpos monoclonales anti - LPM¹.

La leucemia promielocítica aguda (LPA) en ausencia de tratamiento es rápidamente fatal e incluso después del inicio de la terapia. Estando la principal causa de mortalidad temprana relacionada con las complicaciones hemorrágicas⁴.

La mortalidad temprana en LPA es definida como la muerte dentro de los primeros 30 días de tratamiento y representa el principal problema de esta entidad. Es causada principalmente por una hemorragia en relación a la coagulación intravascular diseminada (CID), fibrinólisis y plaquetopenia severa; además de otras causas como el síndrome de diferenciación y las infecciones. Diversos estudios han descrito que los factores de riesgo relacionados a la mortalidad temprana de LPA son la edad mayor a 60 años, sexo masculino, niveles altos de recuento de leucocitos, alto porcentaje de promielocitos en sangre periférica, bajo conteo de plaquetas, función renal alterada y bajos niveles de fibrinógeno al diagnóstico⁵.

Diferentes investigaciones realizadas con grandes poblaciones han reportado que la tasa de mortalidad temprana en LPA puede variar entre el 5-50%, es decir, aproximadamente 1 de cada 3 pacientes diagnosticados con LPA muere durante el primer mes. Sin embargo, las características y etiología de la mortalidad varían de acuerdo con el tiempo transcurrido desde el inicio inducción; en fases precoces se postula que la mortalidad está relacionada al sangrado, mientras que en fases tardías con infecciones. Es por esto por lo que se ha implementado una tendencia mundial a la reducción de las tasas de mortalidad temprana de LPA mediante la instauración de programas de reducción de riesgos, iniciativas colaborativas para la estandarización del tratamiento y mejoras en el manejo de soporte, así como la administración temprana de ATRA⁵.

El tratamiento específico incluye el ácido transretinoico (ATRA) que induce la diferenciación granulocítica o el trióxido de arsénico (ATO), el cual recientemente ha mejorado las tasas de curación con menor toxicidad y mortalidad frente a las combinaciones con quimioterapia⁵. Estudios preclínicos demostraron sinergismo significativo entre ATRA y ATO a través de la inducción de diferenciación celular y apoptosis en leucemia promielocítica^{6, 7}. Además, varios ensayos clínicos de fase temprana informaron resultados favorables usando esta terapia^{6, 8, 9}.

El estudio APL15 demostró que la combinación de ATRA y ATO sin quimioterapia podría ser un tratamiento eficaz y bien tolerado para pacientes con LPA con cualquier factor de riesgo. En esta investigación, la estrategia citorreductora empleada se basó en hidroxiurea, cuya dosis se tituló hasta una dosis máxima de 0,1 g/kg/día. Además, el estudio incorporó el uso de manitol para aumentar la permeabilidad del arsénico en el líquido cefalorraquídeo, con el objetivo de reducir el riesgo de recurrencia en el SNC^{10, 11}.

Se trata de paciente femenina de 36 años, G5 P0 C0 A5, de ocupación manicurista, con antecedentes mórbidos conocidos de síndrome de ovarios poliquístico diagnosticado hace 15 años, menorragia y anemia recurrente de igual data con tratamiento no especificado; toxicomanía por cocaína de patrón de uso no esclarecido negando policonsumo; refirió familiar (hermana) y paciente que esta se encontraba en aparente control de sus comorbilidades hasta 7 días previos a su ingreso que inició cuadro clínico caracterizado por episodios febriles, intermitentes, termometrados con valores entre en 38.5 – 39°C, sin predominio de horarios, con escalofríos, diaforéticos, medicados con capletas de antipirético central tipo acetaminofén 500 mg + salicilato tipo ácido acetilsalicílico 81 mg, los cuales cedían para luego volver a reaparecer de igual intensidad; aunado a cefalea holocraneana, de aparición progresiva, de carácter tipo opresivo, fuerte intensidad 10/10 en escala de EVA; acompañado de áreas de equimosis en tronco anterior, posterior y en las extremidades, de tamaños variables, con bordes asimétricos, no concéntricas, no sobreelevadas, motivos por los cuales acudió vía emergencia a un centro de Salud privado en donde permaneció ingresada por 3 días y por razones económicas para la realización de paraclínicas decidió acudir por sus propios medios a la consulta del Departamento de Hematología de Hospital Regional Universitario San Vicente de Paúl con fines de investigación; sin embargo, posterior a la valoración todo cuadro se exacerbó con la aparición de nuevas áreas de equimosis en los antebrazos y cuadrante inferior de mama izquierda y astenia e hiporexia, lo que le motivó acudir vía emergencia de nuestro centro hospitalario donde tras previa evaluación clínica y paraclínica se decidió su ingreso con fines diagnósticos y terapéuticos.

Examen físico:

En concordancia con el examen fisico previamente descrito, la Figura 1 documenta los hallazgos clínicos de la paciente al momento de su llegada al servicio de emergencia.

Durante su estancia hospitalaria, se realizó una documentación fotográfica complementaria con fines de seguimiento y evaluación de las lesiones (Figura 2), como parte del monitoreo clínico continuo.

Como parte de la evaluación diganóstica durante su hospitalización, se realizaron estudios de laboratorio y de imagen (Tabla 1), los cuales orientaron a su abordaje posterior.

Ante los hallazgos clínicos y paraclínicos, decidimos realizar un frotis de sangre periférica para evaluar la presencia de posibles células anormales. En el análisis, se identificaron blastos (Figura 3), lo que sugirió un trastorno hematológico que requería una evaluación diagnóstica adicional para determinar su naturaleza y proceder con tratamiento adecuado.

Al cuarto día de su ingreso hospitalario, la paciente presentó un cuadro caracterizado por paraparesia inferior de aparición insidiosa, además de la sintomatología por lo que fue ingresada inicialmente. Esto nos planteó la posibilidad de una lesión neurológica focalizada en la médula espinal o estructuras supramedulares; ante la evolución del cuadro y la aparición del déficit motor, se realizó una tomografía axial computarizada de cráneo sin contraste, cuyos hallazgos (Figura 4) mostraron un área de hipodensidad en los territorios M1 y M2 correspondientes a la arteria cerebral media derecha, lo que objetivó la presencia de una lesión isquémica en dicha distribución, clinicamente concordante con el compromiso motor evidenciado.

Durante su internamiento en nuestro hospital, la paciente fue tratada por el departamento de Hematología con: solución salina 0.9% 3000 ml cada 24 horas vía endovenosa, omeprazol 40 mg cada 24 horas vía endovenosa, paracetamol 1 gramo cada 8 horas vía endovenosa, bicarbonato de sodio 1 ampolla cada 24 horas vía endovenosa, alopurinol 300 mg cada 24 horas vía oral, dexametasona 4 mg cada 12 horas vía endovenosa, ceftriaxona 1 gramo cada 12 horas vía endovenosa. Se Transfundió una unidad de paquete de plaquetas por aféresis y un paquete globular isogrupo y tipo, de sangre fresca, tras previo cruce sanguíneo y premedicación.

En el contexto de las manifestaciones neurológicas y tras la identificación de una lesión hipodensa en los territorios M1-M2 de la arteria cerebral derecha en la tomografía axial de cráneo sin contraste; se solicitó interconsulta al servicio de Neurología para valoración especializada. Luego de la evaluación clínica y revisión de los estudios por imagen, el equipo neurológico consideró que los hallazgos eran compatibles con una enfermedad vasculocerebral de tipo isquémico en fase aguda versus subaguda, por lo que se instauró tratamiento dirigido a la misma, incluyendo medidas de soporte, control de factores de riesgo vascular y prevención secundaria.

En paralelo, se solicitó interconsulta al servicio de Psicología Clínica con el propósito de brindar atención especializada en salud mental, dado el contexto de enfermedad potencialmente grave y la carga emocional asociada al proceso diagnóstico y terapéutico. Se consideró necesario ofrecer intervención psicológica oportuna, orientada a proporcionar contención emocional, favorecer mecanismo de afrontamiento adaptativos y prevenir el desarrollo de síntomas afectivos como ansiedad, depresión o desregulación emocional. La evaluación también tuvo como finalidad explorar el impacto subjetivo de la hospitalización, las percepciones del diagnóstico por parte de la paciente, su red de apoyo psicosocial y su disposición para la adherencia al tratamiento, con vistas a implementar un plan de intervención acorde a sus necesidades emocionales durante la hospitalización y en el seguimiento subsecuente.

Posteriormente, y con el objetivo de profundizar en la caracterización del cuadro hematológico, se llevó a cabo un aspirado de médula ósea como parte del abordaje diagnóstico especializado. Este procedimiento se indicó ante la persistencia de alteraciones hematimétricas significativas y la presencia de blastos en sangre periférica, lo que motivó la necesidad de evaluar directamente la celularidad y arquitectura medular. La muestra obtenida fue remitida para estudio morfológico, citológico, y eventualmente, inmunofenotipo y citogenético, a fin de establecer con precisión el tipo de estirpe celular comprometida, su grado de maduración y las posibles alteraciones compatibles.

Los hallazgos reportados en el estudio del aspirado resultaron fundamentales para consolidar la orientación diagnóstica, permitiendo correlacionar los datos clínicos, paraclínicos y microscópicos en la definición del proceso patológico subyacente y en la toma de decisiones terapéuticas; para este propósito, se integraron los resultados del análisis por citometría de flujo para leucemia aguda (Tabla 2), junto con los estudios de oncopatología molecular, incluyendo el FISH PML/RAR (Tabla 3) y el FISH para ETO/AML1 (Tabla 4), los cuales se presentan a continuación.

Tras la obtención de los resultados del aspirado de médula ósea, los cuales confirmaron el diagnóstico de una neoplasia hematológica de alto riesgo, se coordinó el traslado urgente de la paciente al Instituto Nacional del Cáncer Dr. Heriberto Pieter, ubicado en Santo Domingo, a través del Centro de Regulación de Urgencias y Emergencias (CRUE). El objetivo fue garantizar el acceso a un centro especializado en hemato-oncología para la continuidad del manejo integral.

Una vez admitida, se inició tratamiento específico dirigido a la Leucemia Promielocítica Aguda (LPA), comenzando con ácido holo-transretinoico (vesanoid) a una dosis de 10 mg por vía oral, administrado en esquema fraccionado: 4 comprimidos en la mañana y 3 en la noche, por un período planificado de 90 días. Este agente promueve la diferenciación de los promielocitos malignos, siendo esencial en la fase inicial del tratamiento.

Simultáneamente, se instauró quimioterapia de inducción basada en antraciclinas, con elección entre daunorubicina (60-90 mg/m2/día) o idarrubicina (12 mg/m2/día), ambas administradas por vía intravenosa durante 3 días consecutivos, en combinación con citarabina (100- 200 mg/m2/día) por vía intravenosa por 7 días, conforme a protocolos internacionales de manejo para LPA.

Aun con la implementación temprana y protocolizada del tratamiento específico, así como del esfuerzo sostenido de un equipo médico multidisciplinario altamente comprometido, la evolución clínica de la paciente fue marcadamente desfavorable. Desde su ingreso, se estableció una vigilancia clínica estrecha, con monitoreo continuo de signos vitales, parámetros hematológicos y metabólicos, instaurándose medidas de soporte integral, incluyendo hidratación intensiva, profilaxis para complicaciones infecciosas y manejo transfusional individualizado, a fin de estabilizar su condición general antes y durante el inicio del tratamiento.

A pesar de la respuesta rápida del personal médico, del cumplimiento riguroso de las guías clínicas internacionales y de la implementación oportuna de medidas terapéuticas y de soporte, la paciente desarrollo complicaciones graves inherentes a la biología agresiva de la enfermedad, incluyendo probable síndrome de diferenciación y falla multiorgánica progresiva, que lamentablemente no respondieron a las intervenciones instauradas.

El deceso de la paciente se produjo en un entorno hospitalario controlado, luego de haberse agotado todos los recursos disponibles con el objetivo de preservar la vida, en el marco de una atención medica técnica, ética y humana de la más alta calidad.

El presente caso representa el primer diagnóstico documentado de Leucemia Promielocítica Aguda (LPA) con reordenamicneto PML/RARA y compromiso del Sistema Nervioso Central del Hospital Regional Universitario San Vicente de Paúl, desde la instauración del programa de residencia en Medicina Interna. Adquiriendo relevancia clínica no solo por su singularidad institucional, sino también por la rareza que representa la afectación extramedular al momento del diagnóstico en esta entidad oncohematológica.

La LPA constituye una urgencia hematológica caracterizada por la translocación recíproca t(15;17) (q24;q21), la cual genera el gen de fusión PML-RARA, interfiriendo con la maduración normal de los promielocitos. Es una forma de Leucemia Mieloide Aguda con una evolución frecuentemente fulminante si no se instaura tratamiento de forma inmediata. Su presentación clínica suele acompañarse de coagulopatía severa y alto riesgo de hemorragias fatales, lo que justifica la necesidad de diagnósticos y tratamiento emergente¹².

Si bien la infiltración extramedular puede observarse en fases de recaída, su aparición en el momento del diagnóstico es un hallazgo raro, y se asocia con un pronóstico más sombrío. Entre los sitios más frecuentemente afectados por esta diseminación atípica se encuentra la piel y el sistema nervioso central, siendo este último especialmente desafiante por las implicaciones clínicas, el riesgo neurológico asociado y la complejidad del manejo terapéutico¹².

En este caso, la sospecha de compromiso neurológico fue clínicamente fundada por la aparición de un cuadro de déficit motor progresivo en miembros inferiores, confirmado mediante estudios tomográficos y respaldado finalmente por los hallazgos citomorfológicos y moleculares del aspirado de médula ósea, incluyendo inmunofenotipificación compatible con LPA y detección positiva del gen de fusión PML/RARA por técnicas de biología molecular (FISH).

El manejo de la infiltración al Sistema Nervioso Central en el contexto de LPA requiere un enfoque terapéutico combinado. La estrategia incluye terapia local, como la administración de quimioterapia intratecal (habitualmente con triple esquema: citarabina, metotrexato e hidrocortisona) o, en algunos casos seleccionados, irradiación craneal y terapia sistémica dirigida al control de la enfermedad de base, basada en la administración de ácido holo-transretinoico (ATRA) y agentes quimioterapéuticos como antraciclinas y citarabina, siguiendo los protocolos adaptados al riesgo¹².

Este caso resalta no solo una presentación infrecuente de LPA, sino también la capacidad diagnóstica, clínica y científica desarrollada dentro de nuestra institución, gracias al fortalecimiento progresivo de los servicios de Medicina Interna, hematología y otras especialidades. Además, pone de relieve la importancia de mantener un alto índice de sospecha clínica ante manifestaciones neurológicas atípicas en paciente con síndrome hematológicos agudos, así como la necesidad de una respuesta médica precoz, coordinada y basa en la evidencia, para optimizar los resultados en condiciones de alta letalidad como la LPA.

Existen evidencias de otras manifestaciones neurológicas inusuales de esta entidad como es la presión intracraneana idiopática (PIC), la cual es infrecuente y poco descrita en la literatura. Estando relacionado su aparición con fenómenos proinflamatorios sistémicos, trombosis del sistema venos cerebral o como efecto secundario de la terapia con ácido trans-retinoico (ATRA)¹³. De igual manera, el sarcoma promielocitico espinal puede presentarse en fases iniciales de la LPA, asociándose a recaídas o formas agresivas de la enfermedad. En estos pacientes, el compromiso del sistema nervioso central, particularmente a nivel medular, plantea un desafío diagnóstico, dado que puede simular procesos infecciosos, inflamatorios o tumorales primarios. Estas alteraciones neurológicas inesperadas enfatizan la complejidad y agresividad potencial de la Leucemia Promielocitica Aguda, una entidad que, a pesar de su alta tasa de curación presenta manifestaciones amenazantes para la vida en donde reconocerlas no solo evita retrasos en el tratamiento, sino que también reafirma la necesidad de individualizar cada caso dentro de una enfermedad que, aunque bien caracterizada, continúa revelando nuevos desafíos clínicos¹⁴.

El caso descrito constituye una presentación inusualmente agresiva de Leucemia Promielocítica Aguda (LPA) con translocación PML/RARA positiva y compromiso del sistema nervioso central desde el debut clínico, un patrón poco frecuente en la literatura médica actual. Esta variante de LPA representa un reto diagnóstico y terapéutico significativo, no solo por su potencial de evolución fulminante, sino también por la complejidad que conlleva su manifestación extramedular especialmente a nivel neurológico¹⁵.

A pesar de haber sido identificada de manera oportuna, estabilizada en un entorno hospitalario con recursos diagnósticos adecuados y, posteriormente traslada para recibir tratamiento según las guías internaciones – incluyendo la administración de ácido holo-transretinoico (ATRA) y quimioterapia antileucémica –, la paciente desarrolló un curso clínico rápidamente progresivo, con aparición de severas complicaciones que no respondieron al tratamiento instaurado.

Este desenlace adverso destaca la letalidad potencial de la LPA en fases iniciales, particularmente cuando se acompaña de hiperleucocitosis y se complica con el síndrome de diferenciación inducido por ATRA, cuadro que puede evolucionar con falla multiorgánica y muerte, aun bajo manejo intensivo.

El presente caso resalta la necesidad de mantener un alto grado de sospecha clínica ante cuadros hematológicos con manifestaciones neurológicas agudas, así como la importancia de la abordaje integral, precoz y multidisciplinario, que integre no solo el tratamiento dirigido a la enfermedad de base, sino también el reconocimiento y manejo activo de las complicaciones asociadas al tratamiento, como el síndrome del ATRA.

Finalmente, esta experiencia clínica fortalece el llamado a desarrollar protocolos de acción rápida, mejorar la disponibilidad de recursos terapéuticos y consolidar la capacitación en enfermedades hematológicas de alta letalidad, con el fin de optimizar los resultados clínicos en contextos donde cada hora puede ser determinante para la supervivencia.

A partir del análisis clínico y evolutivo del presente caso, se recomienda enfáticamente que, ante la presencia de pacientes con manifestaciones hemorrágicas cutáneas inusuales como equimosis extensas o de distribución atípica, acompañadas de alteraciones hematológicas como leucocitosis, anemia, neutropenia y trombocitopenia, se considere de manera temprana dentro del diagnósticos diferencial la posibilidad de una Leucemia Promielocítica Aguda (LPA), incluso si no existen antecedentes hematológicos previos.

Dado el carácter fulminante que puede adquirir esa entidad, especialmente cuando se asocia a complicaciones como el síndrome de diferenciación inducido por el tratamiento o afectación del sistema nervioso central, se debe actuar con un alto índice de sospecha clínica y con extrema celeridad en el abordaje diagnóstico, iniciando estudios como el frotis de sangre periférica, aspirado de médula ósea y pruebas de inmonofenotipificación, sin esperar la evolución completa del cuadro.

De igual manera, se recomienda establecer canales de referencia directa y protocolos de actuación urgente con centros especializados en hematología oncológica para garantizar el inicio precoz de terapias dirigidas, como el ácido holo-transretinoico (ATRA), cuyo retraso puede impactar negativamente en la sobrevida de los pacientes.

Finalmente, es crucial fomentar la educación médica continua sobre leucemia agudas y sus presentaciones atípicas entre médicos generales, internistas, emergenciólogos y demás especialistas, con el fin de reconocer tempranamente signos de alarma en escenarios clínicos no convencionales, lo cual puede marcar la diferencia entre una evolución favorable o un desenlace fatal.