Ciencia y Salud, Vol. 8, No. 3, septiembre-diciembre, 2024 • ISSN (impreso): 2613-8816 • ISSN (en línea): 2613-8824

UNA REVISIÓN ACTUALIZADA SOBRE LOS FACTORES DE RIESGO Y CARACTERÍSTICAS GENÉTICAS ASOCIADAS A LA TROMBOSIS VENOSA PROFUNDA

An updated review on risk factors and genetic characteristics associated with deep vein thrombosis

DOI: https://doi.org/10.22206/cysa.2024.v8i3.2873

Sebastián García Ortega¹

Recibido: 22 de junio, 2023 • Aceptado: 17 de febrero, 2024

Cómo citar: García Ortega S. (2024). Una revisión actualizada sobre los factores de riesgo y características genéticas asociadas a la thrombosis venosa profunda. Ciencia y Salud, 8(3), 33-43. https://doi.org/10.22206/cysa.2024.v8i3.2873

Introducción

La enfermedad tromboembólica venosa (ETV) engloba el tromboembolismo pulmonar (TEP) y la trombosis venosa profunda (TVP) posicionándose dentro de las cinco patologías vasculares más comunes en el mundo¹. Esta condición ocurre cuando se forman coágulos de sangre en el sistema venoso que como consecuencia limitan el lumen del vaso y provocan trastornos en el flujo sanguíneo normal². El coagulo puede fragmentarse y desplazarse por el torrente sanguíneo hasta los pulmones, causando una obstrucción en el suministro de sangre potencialmente grave³.

La TVP tiene una incidencia anual cercana a 1 caso por cada 1000 habitantes en la población general en el mundo, dentro de los cuales, aquellas personas que desarrollan TVP en los miembros inferiores tienen un mayor riesgo de progresar a desenlaces severos, como lo son el síndrome postrombótico, la embolia pulmonar y la muerte^{4, 5}. A partir de los 45 años la incidencia aumenta drásticamente y se relaciona de forma estrecha con la edad del paciente⁵. En Estados Unidos se calcula que, a lo largo de la vida, el riesgo de desarrollar TVP es del 8% en la población general; y aproximadamente el 20% de las personas mueren tras un año de ser diagnosticadas con TVP¹. Por otro lado, en Colombia el 7% de los pacientes hospitalizados se ven afectados por esta patología, con una mortalidad cercana al 14,7%⁶.

La TVP es considerada como una enfermedad multifactorial que cuenta con un componente genético y puede presentarse como una complicación importante de condiciones clínicas como el trauma, intervenciones quirúrgicas recientes, periodos prolongados de inmovilidad, entre otras situaciones, sin embargo, su aparición puede darse de manera espontánea⁷. A raíz de esto, se sabe que en más de la mitad de los pacientes diagnosticados con TVP no se logra determinar la causa especifica por la cual se produjo y termina siendo clasificada como TVP no provocada o TVP idiopática⁸.

Materiales y métodos

Se realizó una revisión completa de la literatura en la base de datos PubMed y Elsevier, usando palabras clave como trombosis venosa profunda, enfermedad tromboembólica venosa, tromboembolismo venoso.

Discusión

Manifestaciones clínicas y diagnóstico

El cuadro clínico de la TVP, cuya ubicación más común es en miembros inferiores, depende principalmente del tiempo de evolución y de la severidad de la oclusión^{9, 2}. La fase aguda de enfermedad puede provocar edema leve, pulso débil o ausente de las arterias dorsales del pie e incluso una reacción sistémica grave como el choque². Cuando se cronifica la patología se presenta el sindrome postrombótico, que se manifiesta con signos de insuficiencia venosa crónica como pesadez del miembro, dolor constante, varices varicosas, prurito, pigmentación cutánea y en casos severos, edema y ulceración del miembro².

En ocasiones el coagulo se desprende de la pared del vaso, viaja por el torrente sanguíneo y dependiendo del tamaño de este puede ocluir una arteria pulmonar, lo que se denomina TEP, desencadenando dolor torácico súbito y otras manifestaciones clínicas que ponen en peligro la vida del individuo².

La mayoría de los casos de TEP se originan a partir de una previa TVP en miembros inferiores (cerca del 80%), aunque a menudo se observan TVP asintomáticas¹⁰. Es gracias a esto que el American College of Chest Physicians (CHEST) recomienda el uso de la escala Wells (Tabla 1) para estimar el riesgo de desarrollar TVP y estratificarlo en bajo, intermedio o alto según la puntuación.¹⁰ Esta escala incluye signos, sintomas y factores de riesgo asociados a la ETV que permiten orientar la sospecha de TVP¹⁰.

En los pacientes con riesgo bajo o intermedio se prefiere medir los niveles de dímero D en sangre, mientras que para los de riesgo alto se recomienda actuar sin esperar los resultados de este¹⁰. La medición de dímero D tiene un valor predictivo negativo excelente, lo que permite descartar la patología si su resultado es negativo¹¹. Si el resultado es positivo se procede con estudios ecográficos del miembro en cuestión o una angiografía pulmonar para confirmar el diagnostico según sea el caso^{10, 11}.

Factores de riesgo

El desarrollo de la ETV está determinado directamente con la presencia o no de factores de riesgo, debido a esto se considera una enfermedad prevenible, pero potencialmente fatal por sus posibles complicaciones^{12, 1}. Las condiciones particulares de los individuos como la obesidad y el sedentarismo aumentan el riesgo de padecerla, lo que a nivel mundial suele ser el resultado de la falta de acceso a una nutrición de alta calidad o lugares apropiados para ejercitarse¹. La fisiopatología de esta afección difiere de otras enfermedades vasculares, ya que ciertos factores de riesgo bien establecidos para la enfermedad cardiovascular ateroesclerótica, como lo son la dislipidemia, la hipertensión arterial y la diabetes mellitus no se relacionan con un riesgo mayor de desarrollar TVP, independientemente de otros factores que si lo hacen como el cáncer activo, la edad y el sexo¹³.

A medida que se amplía el conocimiento y los estudios sobre la etiología de la TVP se han logrado identificar cada vez más factores, tanto genéticos como adquiridos, que interactúan en la Triada de Virchow (Compuesta por el estasis de flujo venoso, hipercoagulabilidad y disfunción endotelial) cuyo resultado es la aparición de la patología¹⁴.

Los procedimientos quirúrgicos y los traumas, especialmente las fracturas óseas, representan un riesgo alto establecido para desarrollar TVP¹⁵. La prevalencia de esta enfermedad en los pacientes con cirugías ortopédicas mayores (como la artroplastia total de cadera o de rodilla) es significativamente más alta comparada con el resto de los pacientes quirúrgicos, además su incidencia es aproximadamente del 1% al 2% en la totalidad de las intervenciones ortopédicas, una cifra elevada considerando que estos procedimientos se realizan con alta frecuencia^{16, 17}. En el caso de los pacientes sometidos a cirugías de trasplante abdominal (riñón, hígado, páncreas) se enfrentan a un riesgo elevado debido a las grandes pérdidas de sangre intraoperatorias, transfusiones de hemoderivados y alteraciones en la hemostasia¹⁸. Las cirugías laparoscópicas cuentan con una incidencia más baja de desarrollar TVP que las cirugías abiertas, sin embargo los efectos vasodilatadores de la anestesia general, la insuflación con dióxido de carbono y la posición de Trendelenburg invertida utilizadas durante estos procedimientos contribuyen en el estasis de flujo y por consiguiente en la aparición de la enfermedad¹⁹.

Los traumatismos son uno de los principales factores de riesgo para la ETV en los pacientes hospitalizados, suponiendo un riesgo hasta 13 veces mayor de desarrollar la enfermedad comparados con los pacientes no traumatizados, en particular las fracturas de cadera, fracturas pélvicas o acetabulares que requieran cirugía y los traumas con una puntuación ISS (Escala de severidad de la lesión, por sus siglas en inglés) mayor a 8²⁰. Las lesiones de medula espinal han sido asociados a TVP y TEP por los periodos de inmovilidad, con una incidencia aproximada del 65% y 18% respectivamente, en las cuales la mayoría de los casos ocurre en los primeros 3 meses después del evento²¹.

Los mecanismos del cáncer asociados a la ETV se relacionan con la activación de la hemostasia a través de múltiples vías dado por las células cancerígenas, induciendo un estado de hipercoagulabilidad sistémica²²; por otro lado, también pueden hacer compresión mecánica o daño de los vasos sanguíneos por las tumoraciones neoplásicas alterando el flujo sanguíneo normal²³. Los pacientes oncológicos tienen una incidencia al menos cuatro veces mayor para desarrollar la ETV que los pacientes no oncológicos, siendo modificada por varios factores como la edad del paciente, localización del cáncer y el tiempo desde el diagnóstico²⁴. La ETV se ubica como la primera causa de muerte en los pacientes con neoplasias ginecológicas, especialmente en el cáncer de ovario²⁵. Cabe resaltar que entre todas las neoplasias el cáncer de estómago es el que presenta el riesgo más alto para la ETV²⁴.

La hospitalización se sitúa como el factor de riesgo más importante para el desarrollo de la ETV, puesto que los pacientes hospitalizados tienen un riesgo 100 veces mayor que la población general de padecerla²⁶. Esto depende del motivo de hospitalización, siendo las cirugías ortopédicas las que presentan la mayor incidencia de ETV, con un alto riesgo de padecerla incluso después del alta²⁶. Adicionalmente la ETV se ha asociado con los viajes extensos (más de 4 horas) por los prolongados periodos de inmovilidad, incluso en 1970 este fenómeno fue apodado como el “sindrome de la clase turista” refiriéndose a los largos viajes aéreos, sin embargo estudios posteriores ampliaron este término no solo para referirse a los viajes en avión sino a cualquier modalidad de viaje²⁷.

Algunos factores demográficos relevantes para la aparición de la ETV son el sexo masculino, la edad avanzada (mayor a 60 años) y la etnia, esta última con una incidencia bien establecida mayor para la raza negra y menor para asiáticos e hispanos en comparación con los caucásicos²⁸. En cuanto a la edad como factor de riesgo se conoce que se presenta por un desequilibrio entre los factores pro y anticoagulantes, que a su vez pueden inducir estados de hipercoagulabilidad, entre otras complicaciones hemodinámicas importantes en la aparición de la ETV²⁹.

Los pacientes con infecciones como tuberculosis o COVID-19 tienen un riesgo mayor de presentar ETV a raíz de que se encuentran en un periodo de hipercoagulabilidad y niveles de dímero D mayores que la población general^{30, 31}. Esto es explicado por el estado de inflamación y el mal funcionamiento del sistema de coagulación ocasionados por la enfermedad³².

Se ha demostrado que los estilos de vida de cada persona pueden modificar la aparición de la ETV³³. La actividad física rutinaria es considerada un factor protector, teniendo un mayor impacto en las mujeres que en los hombres, al parecer debido a que disminuye los niveles de hormonas sexuales circundantes en sangre, cuya implicación en el desarrollo de la enfermedad se menciona más adelante³³. De igual manera una alta adherencia a una dieta saludable se asocia con un bajo riesgo para ETV, mientras que el consumo de alcohol y café parecen no estar relacionadas con la misma³³.

El consumo de estrógenos utilizados en la terapia de reemplazo hormonal para mujeres transgénero se considera un factor de riesgo para la ETV, pues se conoce que tienen actividad trombogénica mediada por el aumento en la producción de factores procoagulantes (como los factores II, V, VII, VIII, X y fibrinógeno) y la disminución de los factores anticoagulantes (como la antitrombina y la proteína S)³⁴. De manera similar se sabe que las mujeres que consuman anticonceptivos orales combinados tienen un mayor riesgo de padecer la enfermedad comparadas con las mujeres que utilicen otros métodos de planificación³⁵. Las mujeres embarazadas tienen un riesgo elevado de padecer ETV no solo durante la gestación sino también durante el puerperio, debido al estado procoagulante adquirido por las hormonas, la compresión mecánica y otros factores que conlleva el embarazo³⁶.

Las patologías renales pueden aumentar el riesgo de padecer tromboembolismos venosos y arteriales por condiciones asociadas a las mismas, como la hiperlipidemia, desequilibrio entre los factores pro y anticoagulantes, una actividad trombolítica deficiente y el tratamiento con esteroides³⁷. Los pacientes con sindrome nefrótico o insuficiencia renal crónica en estadio terminal en comparación con la población general tienen respectivamente de 2 a 4 y 2,3 veces más probabilidad de presentar un evento tromboembólico bien sea venoso o arterial^{37, 38}.

Características genéticas

Diferentes estudios han logrado identificar mutaciones localizadas en los genes que codifican algunas proteínas de la coagulación, las cuales desempeñan un papel importante en el desarrollo de la trombosis al inducir un estado de hipercoagulabilidad.³⁹ Las alteraciones genéticas que más se han sido estudiadas son la mutación del factor V de Leiden (FVL) y el factor de la protrombina (también conocido como mutación del factor II), además son los factores de riesgo genéticos más importantes en el para ETV^{39, 40}.

FVL es una alteración hereditaria de la coagulación, con una prevalencia del 3 al 8% de portadores heterocigotos y de 1 cada 5000 personas para individuos homocigotos en la población caucásica³⁹. Esta variante es el resultado de una mutación puntual que consiste en la sustitución de guanina por adenina en el nucleótido 1691 del gen del factor V de la coagulación, lo que da lugar a la sustitución de glutamina por arginina en el sitio de escisión de la proteína C activada (PCa), un anticoagulante natural^{39, 41, 42}. Como resultado, el factor V activado se vuelve resistente a la PCa, con una inactivación 10 veces más lenta de lo normal³⁹. Los portadores heterocigotos de la variante FVL tienen un riesgo 7 veces mayor de padecer ETV y en individuos homocigotos es 80 veces mayor⁴³.

Otro de los factores genéticos que predisponen a la trombofilia es la mutación en el gen de la protrombina⁴⁴. Esta da lugar a niveles circundantes más elevados de protrombina, gracias a una sobreexpresión de ARN mensajero⁴⁴. La protrombina se escinde para formar la trombina, que en el proceso de coagulación convierte el fibrinógeno en fibrina dando lugar a la activación plaquetaria. Los altos niveles de esta en sangre se asocian con un riesgo aproximado de 3 veces mayor para ETV⁴⁵.

La deficiencia de proteína C (PC) y proteína S (PS) representan un factor de riesgo establecido para ETV⁴⁶. Ambas proteínas son dependientes de vitamina K, son sintetizadas en el hígado y forman parte de los anticoagulantes naturales del cuerpo⁴⁷. El papel de la PC es evitar la trombosis, convirtiéndose en PCa y luego inactivando los factores V y VIII activados, proceso en el cual la PS actúa como cofactor⁴⁴. Dependiendo del tipo de mutación puede ser leve o grave, con una prevalencia de 1 cada 500 y 1 cada 4 millones de personas respectivamente⁴⁴.

La deficiencia de antitrombina (AT) es un trastorno genético considerado como la trombofilia congénita más grave, pues se asocia con una aparición precoz y recurrente de la ETV^48-50. Esta deficiencia también puede ser adquirida, por ejemplo, cuando su producción en el hígado está disminuida debido a grandes pérdidas de proteínas⁴⁴. Tiene una prevalencia estimada de 0,02% a 0.2% o de 1 cada 5000 individuos, similar para ambos sexos^{44, 48-50}.

Conclusión

En definitiva, son muchos los factores de riesgo que se asocian con la TVP, tanto genéticos como no genéticos. En la práctica clínica se destaca la importancia de comprender estos factores para identificar a las personas con mayor predisposición a desarrollar esta enfermedad y así implementar medidas preventivas y terapéuticas adecuadas. Sin embargo, se requiere continuar investigando y ampliar el conocimiento en esta área para mejorar la identificación temprana de riesgos y el desarrollo de estrategias preventivas más efectivas.

Estos hallazgos subrayan la importancia de la intervención médica para mitigar el riesgo y prevenir la aparición de la enfermedad. En este sentido, se sugiere que futuros investigadores consideren explorar más a fondo el papel de los factores genéticos en la trombosis venosa profunda y grado de asociación que tienen con los factores ambientales con el desarrollo de la enfermedad de manera que pueda discernirse la importancia que se les debe dar en el ámbito clínico en los pacientes de riesgo. Asimismo, se recomienda llevar a cabo estudios longitudinales que permitan comprender mejor la interacción entre los factores genéticos y ambientales en el desarrollo de la TVP, lo que podría guiar hacia estrategias de prevención más personalizadas y efectivas. Además, es esencial promover la conciencia sobre los factores de riesgo de la TVP entre profesionales de la salud y el público en general, para fomentar una detección temprana y una gestión adecuada de esta enfermedad potencialmente grave.

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¹ Estudiante de pregrado Universidad Pontificia Bolivariana, Colombia. ORCID: https://orcid.org/0009-0009-6171-6006, email: sebas.garciao40@gmail.com