Introducción
La Deficiencia de Hormona de Crecimiento (DGH) puede ser el resultado de un daño en la secreción de la Hormona Estimulante de Somatotropina (GHRH) a nivel hipotalámico, desórdenes genéticos o hereditarios del desarrollo hipofisario que afecten las células somatotropas: puede ser secundario a lesiones del Sistema Nervioso Central incluyendo tumores, cirugías, trauma, radiación, o infiltración por enfermedades inflamatorias. Se presenta de forma aislada o asociado a otros déficits hormonales, llegando hasta un panhipopituitarismo (disminución de la secreción de todas las hormonas hipofisarias).
La glándula pituitaria es un órgano complejo que secreta 6 hormonas de 5 diferentes tipos celulares. La porción anterior procede de la bolsa de Rathke a partir de la tercera semana de gestación, bajo la influencia de numerosos factores de transcripción y señales moleculares. Naturalmente ocurren mutaciones; modelos transgénicos han demostrado el rol de muchos genes y factores de transcripción; algunos con funciones aún desconocidas, dentro de los que tenemos: HESX1, SOX2, SOX3, LHX3, LHX4, PROP1, POU1F1, PITX, GLI3, GLI2, OTX2, ARNT2, IGSF1, FGF8, FGFR1, PROKR2, PROK2, CHD7, WDR11, NFKB2, PAX6, TCF7L1, IFT72, GPR161 y CDON1-27.
En los últimos años se han ido acumulando evidencias epidemiológicas que relacionan las alteraciones en el eje Hormona de Crecimiento-Factor de Crecimiento similar a la Insulina (GH–IGF) y un mayor riesgo de morbilidad cardiovascular28. Tanto los niveles elevados como los niveles disminuidos de Hormona del Crecimiento (GH) se han asociado con el deterioro de la función cardiovascular. Paralelamente, estudios poblacionales asocian una relación inversa entre los niveles de IGF tipo 1 (IGF-I) y el riesgo de cardiopatía isquémica, insuficiencia cardíaca congestiva y prevalencia de aterosclerosis29. Por el contario, los niveles de IGF-I en percentiles elevados actuarían como un factor protector frente a la aterosclerosis y se asocian con condiciones beneficiosas a nivel cardiovascular como menor tensión arterial y tono vascular, mayor sensibilidad insulínica, menor prevalencia de Diabetes Mellitus y menor espesor del índice íntima-media de la carótida30,31.
El DGH en el adulto se ha asociado con un riesgo incrementado de patología cardiovascular y una menor esperanza de vida. Es necesario destacar que el efecto negativo del DGH en la función cardiovascular no solamente se debe a un efecto directo de la GH y el IGF-I a nivel del corazón y la función endotelial, sino también, indirectamente, a la presencia de otros factores de riesgo conocidos como dislipidemia, intolerancia a los hidratos de carbono y resistencia insulínica, hipercoagulabilidad y alteraciones en la composición corporal con mayor grasa visceral32-34.
Epidemiología
La DGH es la forma más común de hipopituitarismo (déficit aislado de una hormona hipofisaria). Su incidencia se estima entre 1/4000 y 1/10000 nacidos vivos35, 36. Se relaciona con una combinación de factores de riesgo que incluyen infecciones virales, cambios vasculares o degenerativos, drogadicción, edad materna joven, así como displasia septo-óptica37.
En una época tan temprana como aquella en que se enmarca el año 197435, se reporta en Inglaterra una incidencia de DGH de 1/60000 nacidos vivos. Según los datos, la prevalencia más confiable para estatura corta asociada con DGH en la infancia se encuentra en el rango entre aproximadamente 1/3000 y 1/10000 nacidos vivos36. La prevalencia e incidencia del DGH aparece relativamente constante en los estudios más recientes en un rango de 1/5000 a 1/1864838,39.
El DGH en la infancia se asocia con disminución de la masa magra e incremento de la grasa corporal, perfil desfavorable lipídico y glucémico e insulinoresistencia. Todos estos factores aceleran la aterosclerosis y promueven una elevada morbilidad cardiovascular. El efecto de la dislipidemia y la resistencia a la insulina son bien conocidas como factores de riesgo en enfermedades cardiovasculares y en el Síndrome Metabólico. El Síndrome metabólico es definido como la agrupación de obesidad, dislipidemia, intolerancia a la glucosa e hipertensión40.
Al analizar las características de este síndrome, encontramos que el rasgo clínico de Síndrome metabólico es similar a los efectos metabólicos del DGH no tratado en adultos, caracterizado por obesidad, dislipidemia e incremento del riesgo de diabetes 32,33,41. Es ampliamente aceptado que el DGH no tratado conduce a la enfermedad cardiovascular en adultos32,33,41, por lo que el tratamiento con Hormona de Crecimiento Humana recombinante (rhGh) en adultos produce efectos metabólicos beneficiosos 32,33,42. En contraste con lo antes dicho, la situación en la infancia es menos evidente, puesto que en pocos estudios se ha investigado el efecto del DGH y la terapia de reemplazo con rhGH en las anormalidades metabólicas y su asociación con enfermedad cardiovascular. Las alteraciones metabólicas en la DGH pediátrica son discutidas; no solo los factores clásicos de riesgo cardiovascular sino también los nuevos, tales como: inflamación crónica, adipoquininas, y disturbios en el sistema de coagulación43, 44.
Factores de riesgo cardiovascular encontrados en el DGH de la infancia y la adolescencia45
Alteraciones lipídicas
• Aumento de los niveles de LDL colesterol y colesterol total
• Aumento de los niveles de triglicéridos basales y tras ingesta
• Aumento del índice aterogénico
• Descenso de los niveles de HDL colesterol
Marcadores inflamatorios y fibrinolíticos
• Aumento de los niveles de proteína C reactiva
• Aumento de los niveles de fibrinógeno
• Aumento de los niveles de PAPP-A (proteína plasmática-A asociada al embarazo)
• Aumento de los niveles de aPAI-1 (inhibidor tipo 1 del activador del plasminógeno)
• Aumento de los niveles de homocisteína
Marcadores relacionados con el estrés oxidativo y disfunción endotelial
• Descenso de la biodisponibilidad del óxido nítrico
• Aumento de los niveles de dimetilarginina asimétrica (ADMA)
• Aumento de los niveles de glutatión
• Alteración eritrocitaria de la capacidad de transporte y liberación de oxígeno Anomalías de la composición corporal
• Aumento de la relación cintura / talla
• Aumento del perímetro abdominal
• Aumento de la relación cintura / cadera
Anomalías ecográficas
• Disminución de la masa ventricular izquierda
• Disminución del tabique interventricular
• Disminución del espesor de la pared posterior
• Disminución del diámetro telediastólico ventricular izquierdo
• Aumento de la grasa epicárdica
• Aumento del índice media-íntima de la carótida
Metabolismo de la glucosa
Los pacientes con hiperproducción de GH (Acromegalia) son insulinorresistentes e intolerantes a la glucosa; por esto, niños con DGH pueden desarrollar severa hipoglucemia sobre todo en el período neonatal46. Este signo clínico demuestra que la GH es una hormona antiinsulínica, pues incrementa la resistencia a la insulina y los niveles de glucosa sanguínea.
La administración de rhGH inhibe la estimulación de la insulina por elevación de la glucemia, especialmente en músculos47, 48. Adicionalmente, la GH es capaz también de reducir la sensibilidad hepática a la insulina, en humanos saludables29. Varios estudios demuestran que la terapia con rhGH deteriora la sensibilidad a la insulina resultando en hiperglucemia 42,49. Sin embargo, la terapia con rhGH incrementa el riesgo de Diabetes Mellitus tipo 2, especialmente en adultos con DGH con preexistencia de factores de riesgo metabólico, tales como obesidad y/o Síndrome metabólico50. La sensibilidad a la insulina se incrementa después del cese del tratamiento con rhGH29,51. Los estudios en personas euglucémicas e hiperinsulinémicas muestran normalización de la resistencia a la insulina paralela a la disminución de la tasa de oxidación lipídica tras un corto retiro de rhGH en DGH tratado en adultos jóvenes29.
Un mecanismo unicista explica que la resistencia a la insulina en condiciones basales puede provocar un incremento de los ácidos grasos libres causado por obesidad abdominal o la elevación de la oxidación lipídica respectivamente46.
Estudios realizados en niños con DGH demostraron que estos no tienen deterioro de su metabolismo glucémico después del período neonatal52-54, pero durante el tratamiento con rhGH, la resistencia a la insulina se incrementa, compensado por hiperinsulinemia52-57. No obstante, la mayoría de los estudios en niños reportan que no hay hiperglucemia 52, 54, 55; mientras que algunos estudios muestran incrementos rápidos de los niveles de glucosa después del inicio del tratamiento con GH53, 56, 57.
Metabolismo lipídico
La GH es también capaz de compensar las acciones antilipolíticas de la hiperinsulinemia, conduce a lipolisis por inhibición de la estimulación de la insulina por glucemia elevada predominantemente en músculo, pero también en hígado47, 48. La GH juega un papel importante en la regulación del metabolismo lipoproteico29.
La DGH en adultos se asocia con un elevado nivel de colesterol total y LDL-colesterol y con una prevalencia variable de hipertrigliceridemia32, 33, 41. La terapia de reemplazo hormonal en adultos tiene efectos beneficiosos sobre el perfil lipídico32, 33, 42.
En contraste con lo antes planteado, la situación en niños con DGH no es tan evidente. Algunos estudios reportan que no hay alteración en el perfil lipídico52, 54, 58 o que solo ocurren cambios marginales de lípidos53, 56, 59 en niños con DGH sin tratamiento. En oposición, otros estudios demostraron mayor elevación del colesterol LDL y total en niños con DGH sin tratamiento que en el grupo control, mientras que el HDL- colesterol y los triglicéridos eran similares55, 60, 61. Cabe destacar que en adolescentes que descontinuaron el tratamiento al completar la línea de crecimiento, esto tuvo efectos desfavorables en el perfil lipídico51. Se reportan diferencias en apolipoproteínas B, LDL-colesterol y pequeñas lipopartículas entre adolescentes con DGH que continuaron y los que descontinuaron el tratamiento de reemplazo en un estudio prospectivo51.
Composición corporal
Es bien conocido que la GH influye en la composición corporal de adultos y niños.62 El DGH está asociado a la ganancia de peso en niños y adultos 3, 32, 62, 63 con resultados en el incremento en la masa tisular, con relación a la masa corporal magra. Además, la DGH predispone a la acumulación de grasa abdominal por aumento de la circunferencia de la cintura45, 53, 64.
Recientemente, se han incrementado los estudios que documentan que la relación cintura/estatura (Waist to height ratio, WHtR) es un índice antopom étrico fácil para la detección de obesidad abdominal en niños y adolescentes65. El reemplazo de GH en estados deficientes está asociado con una disminución de la masa grasa34,56, 58, 65 y de la circunferencia de la cintura45, 60.
Fundamentado en la base de datos KIGS, se reporta que niños obesos con DGH redujeron su índice de sobrepeso después de iniciar el tratamiento con rhGH67. Este efecto fue más pronunciado en niños que iniciaron el tratamiento antes de los 8 años67.
Después del inicio de la terapia con rhGH, la composición corporal mejoró más en niños puberales que en prepuberales, en los que solo se produjo un ligero efecto68.
Sistema inflamatorio
Un bajo grado de inflamación crónica puede considerarse necesario para el inicio y el desarrollo de la placa aterosclerótica45. Marcadores séricos de inflamación y, en particular, la proteína C reactiva (PCR) pueden predecir el riesgo de evento cardiovascular agudo en pacientes con DGH45. Se ha incrementado la evidencia sugestiva de que el estado inflamatorio expresado por PCR es un predictor de la severidad de la enfermedad arterial coronaria45. El incremento de la grasa visceral está asociado con la elevación de la PCR, factor de necrosis tumoral a (TNF-a) e interleucina 669.
Niños con DGH sin tratamiento tienen elevado el nivel de PCR, comparado con controles saludables y GHD tratado con rhGH70. Por otro lado, se discute si la GH puede ser un mediador en los mecanismos de la inflamación71.
Alteraciones cardiovasculares
Características como perfil lipídico desfavorable, elevada grasa abdominal, insulinorresistencia, inflamación crónica, alteraciones homeostáticas e incremento del estrés oxidativo elevan el riesgo cardiovascular en niños con DGH31, 41,45. Estudios en adultos con DGH sin tratamiento ha revelado que esto puede conducir a aterosclerosis prematura y reducir su expectativa de vida31,41,72. En concordancia, la disminución de los niveles de IGF-1 en adultos con DGH se asocia con un incremento del riesgo de cardiopatía isquémica e infarto31.
Sin embargo, el tratamiento con GH puede provocar también enfermedad cardiovascular. Es bien conocido que la sobreproducción de GH en la Acromegalia está asociada con un incremento de morbi-mortalidad por enfermedad cardiovascular73.
En un reporte de un estudio a largo plazo de morbilidad y mortalidad después del tratamiento con rhGH en la infancia (Estudio SAGhE), Francia muestra un incremento de la mortalidad por enfermedad cardiovascular (especialmente infarto hemorrágico), especialmente cuando se usaron dosis altas de GH en niños74. A pesar de esto, el mismo estudio demostró que no hubo incremento de la mortalidad en Bélgica, Holanda y Suecia75,76. Este hallazgo se corresponde con otros estudios que muestran que no existe incremento de la morbimortalidad en pacientes con DGH que recibieron tratamiento con rhGH en edades pediátricas77.
La evidencia en niños y adultos jóvenes sugiere que el desarrollo de la placa aterosclerótica comienza temprano en la infancia durante los años prepuberales45. Modificaciones vasculares tempranas se pueden identificar por mensuraciones del espesor de la íntima media (EIM), que es predictiva para infarto del miocardio y enfermedad cerebro vascular78. Investigaciones previas muestran que el incremento del EIM puede medirse en niños obesos con Síndrome metabólico79, que tiene similitudes con las alteraciones metabólicas del DGH. Por otro lado, la DGH sin tratamiento está asociada con incremento del EIM en adultos80 y en niños61, 80 mientras que estando bajo tratamiento se muestra una disminución de este80.
Solo algunos estudios analizan el EIM Carotídea en niños con DGH. Recientemente se reportó que las mensuraciones del EIM carotídea no difieren en niños con tratamiento con GH y niños sanos, tampoco entre los que tenían dosis suprafisiológicas y los del grupo de dosis fisiológicas82. Por tanto, la dosis de GH y la duración del tratamiento no se relacionan con las mensuraciones del EIM carotídea, sugiriendo que el tratamiento con GH no está asociado con cambios medibles por EIM carotídea82. En contraste, dos estudios reportan anormalidad en el EIM en niños con DGH no tratados comparados con el grupo control55. Posterior al tratamiento, se evidenció una reducción significativa en el EIM Carotídea en uno de estos estudios. En un estudio reciente, Khadilhar y sus colaboradores detectaron un incremento en el EIM de una cohorte de 20 niños con GHD sin tratamiento, por lo que el reemplazo de GH tiene un efecto beneficioso sobre este parámetro.
El DGH y la terapia de reemplazo con rhGH tienen también efecto sobre el tamaño y la masa cardíaca. En adultos jóvenes con DGH se puede encontrar reducción de la masa del Ventrículo Izquierdo (VI) y disminución de la función sistólica55. La masa del VI y el índice de masa del VI fue significativamente menor en niños con DGH que en los controles, pero, las funciones sistólica y diastólica del VI fueron similares52.
En niños con DGH, el índice de masa del VI se incrementa significativamente un año después del inicio del reemplazo con rhGH y posteriormente permaneció estable52,55, lo que sugiere que la GH, directa o indirectamente, mediando el efecto del Factor de Crecimiento similar a la insulina tipo 1 (IGF-1), no solo participa en el crecimiento somático, sino también en el crecimiento cardíaco, probablemente por la modulación del tamaño de los miocardiocitos45, 55. No obstante, otro estudio revela que el espesor del septo interventricular, el espesor de la pared posterior del VI y la masa del VI fueron similares en el grupo control y en pacientes no tratados con DGH. La fracción de eyección del VI fue similar en DGH sin tratamiento y en el grupo control, así como la velocidad del flujo venoso pulmonar. Por lo tanto, aún no está bien esclarecido si el DGH tiene influencia en la función o la masa cardíaca.
El diagnóstico precoz de esta deficiencia y la oportuna sustitución del eje somatotropo constituyen un pilar a alcanzar en nuestros niños. Prevenir el progreso de una aterosclerosis prematura y la futura repercusión, con el consiguiente incremento de la morbi-mortalidad, constituyen razones suficientes para incentivar la realización de este tipo de estudios en niños. En pocas palabras, nuestra máxima aspiración sería lograr una adultez con una adecuada calidad de vida.
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