Introducción
El Síndrome de Prader-Willi (SPW) es una enfermedad genética causada por diferentes mecanismos genéticos que resultan en la ausencia física o funcional de genes que se expresan solo a partir del cromosoma 15 paterno (15q11-q13), y que no pueden ser complementados al estar estos mismos genes silenciados en el cromosoma 15 materno 1-4. Ya sea por delección, disomía uniparental materna, defecto de impronta genética o translocación balanceada. La incidencia de este síndrome es de aproximadamente 1 de cada 15.000-25.000 nacidos vivos y afecta por igual a hombres y mujeres. El SPW se caracteriza por presentar una hipotonía severa en el período neonatal que dificulta la alimentación; posteriormente, el niño o la niña presenta una hiperfagia que conduce a la obesidad, la conducta obsesiva compulsiva, el retraso mental de leve a moderado y el hipogonadismo 5-7. La hipotonía neonatal y los problemas de alimentación son las principales características de la etapa comprendida desde el nacimiento hasta el primer año de vida. Posteriormente y hasta los tres años, a estos criterios se incorpora el retardo del neurodesarrollo y el aumento brusco de peso. En la fase de los tres hasta los seis años se añade el hambre insaciable y la obesidad troncular, finalmente agregándose a estas características la discapacidad intelectual.
Caso clínico 1
Perfil: sexo masculino, 4 meses de edad, referido para evaluación por hipotonía.
Antecedentes personales: madre G3C3, producto último embarazo, 28 años al momento del parto, cursó con infección de vías urinarias el primer trimestre de gestación, fue tratada con fosfomicina, ácido mefenámico (Ponstan R) y padeció el virus del Zika. Finalizó el embarazo a las 37 semanas, vía cesárea por RCIU. Pesó 4 libras, 9 onzas, talla de 43 cm, PC: 37 cm (p50).
Al cumplir un mes y 6 días de nacido, el bebé fue ingresado en cuidado intensivo neonatal durante un mes por problemas de succión y bajo peso. Se le realizó gastrostomía por esta causa. Recibió terapia con gonadotropina coriónica humana inyectada, 250 UI 2 veces por semana, durante 6 semanas, por testículos retráctiles.
Antecedentes familiares: ambos abuelos, un tío materno y un tío paterno con diabetes mellitus (DM). Abuela paterna con hipercolesterolemia, hermano de 8 años con atopia y hermana de 2.6 años sana.
Exploración física
Peso: 13 libras (P 3-15); talla: 64 cm (P 50); ojos almendrados, hipotonía, bordes rectos de las manos, ángulos hacia abajo de la boca, frente estrecha, micrognatia, presencia de sonda de gastrostomía en hipocondrio izquierdo, ambos testículos descendidos en bolsas escrotales correspondientes; volumen testicular: 2 ml bilateral; Tanner púbico I; pene de 3 cm; cola de caballo a nivel de L3.
Exploraciones complementarias:
Hemograma: GB: 10.8 K/uL; PLT: 382 K/uL;
HGB: 12.0 g/dl; HCT. 33.4%
Glicemia: 78 mg/dl
TSH: 4.88 Iu/ml
T4L: 1.31 ng/dl
IGF-1: < 25 ng/ml
Tipificación: ARH positivo
Pruebas virales: negativas
Prueba de Zika: negativo
US cabeza: normal
RMC: normal
RM Lumbar: normal
Cariotipo: XY
DNA con metilación: microformación con delección en la porción proximal del brazo largo del cromosoma 15.
Diagnóstico: Síndrome de Prader-Willi
Se decide iniciar terapia con hormona de crecimiento con una dosis de 0.035 mg/kg/día para mejorar la hipotonía.
Evolución: actualmente el paciente tiene 9 meses de edad. Lleva 8 meses en tratamiento con GH. Se observa mejor tono, sostén cefálico, realiza esfuerzo para sentarse, grita más fuerte. Buen desarrollo pondoestatural. Pesa 17 libras (P25-50) y su talla es 67 cm (P3).
Caso clínico 2
Perfil: sexo femenino, 2 años y 9 meses de edad, referida para evaluación por hipotonía.
Antecedentes personales: madre G1C1, 31 años al momento del parto, cursó embarazo sin complicaciones, excepto que la madre refiere que no percibió movimientos fetales durante la gestación. Finalizó a las 37 semanas, vía cesárea, posición pélvica. La bebé pesó 7 libras, su talla fue 45 cm, no lloró al nacer, (apgar se desconoce), la madre la describe cianótica, recibió oxigenoterapia. Presentó problemas de succión y alimentación desde el nacimiento, por lo que recibió terapia de alimentación y fisiatría (actualmente continúa con esta terapia).
Antecedentes familiares: padre obeso, abuela materna con LES.
Exploración física
Peso: 15.4kg (P 90); talla: 91 cm (P 25-50); IMC:
18.8 kg/m2 (P 97), ojos almendrados, hipotonía,
retraso psicomotor (sostén cefálico: 9 meses, se
sentó por sí sola: 1ª 3m, gateó: 1ª 6m, caminó: 2ª
10m); Tanner mamario I; Tanner púbico I.
Exploraciones complementarias
Hemograma: GB: 7.64 K/uL; PLT: 235 K/uL;
HGB: 13.8 g/dl; HCT. 41.10%
Glicemia: 69 mg/dl
Colesterol total: 194 mg/dl ↑
HDL: 48 mg/dl
LDL: 136 mg/dl ↑
VLDL: 9.6 mg/dl
Triglicéridos: 48 mg/dl
SGOT: 52. 10 U/L
SGPT: 24.70 U/L
T3 Total: 1.71 ng/mL
TSH: 0.707 muI/ml (límite inferior)
T4 Libre: 0.83 ng/dl ↓
IgF-1: 103 ng/ml
Coprológico: negativo
DNA con metilación: solo se detectó ADN de SNRPN metilado para 15q11.2. Hubo ausencia de compuestos no metilados de ADN de SNRPN.
Diagnóstico: Síndrome de Prader-Willi Se inicia terapia con hormona de crecimiento con una dosis de 0.025 mg/kg/día para mejorar la hipotonía.
Evolución: Hoy, la paciente tiene 3 años de edad. Lleva 3 meses en tratamiento con GH. Presenta mejor tono, mayor fortaleza, ya camina, presenta mejoría en el habla. Pesa 15.4 kg (P-90), su talla es 92 cm (P 25-50), IMC: 18.3 kg/m2 (p 95-97).
Discusión de los resultados
El manejo de los pacientes con SPW es complejo. En los primeros meses de vida, las características centrales son la hipotonía y las dificultades en su alimentación, derivadas de su debilidad muscular. En algunos casos es necesario alimentarlos por sonda nasogástrica o incluso a través de una gastrostomía. Superada esta etapa, el retardo del desarrollo psicomotor y del crecimiento, aunado a la obesidad progresiva, dominan la escena.
El tratamiento del SPW con GH está aprobado en EE.UU. por la FDA desde el año 2000, exclusivamente para la corrección de la talla baja; mientras que en Europa la EMEA la aprobó en 2001, adicionalmente para la modificación de la composición corporal.
La hormona del crecimiento (HC) se ha utilizado para el tratamiento de condiciones médicas y genéticas desde su producción masiva, con la técnica de recombinación de ADN en 1985. Teniendo como base los conocimientos médicos actuales, la Junta de Asesoría Clínica de la Asociación de Prader-Willi de USA (SPW-USA) ha considerado y aprobado las guías para el tratamiento con la hormona del crecimiento en el SPW. Datos de la SPW-USA estiman que el 60% de los individuos con SPW está recibiendo dicha hormona.
Numerosos estudios indican que la deficiencia de HC ocurre con frecuencia en los niños con SPW y que el tratamiento con HC mejora el crecimiento y la composición corporal. Esta hormona no debe ser utilizada como un sustituto de la ingesta nutricional adecuada ni de la actividad física necesaria para estos niños.
Múltiples estudios han documentado los beneficios de la hormona del crecimiento en los individuos con SPW, incluyendo la masa muscular, la disminución de la grasa corporal, el aumento de la densidad mineral ósea y la normalización de la estatura adulta. Además, se ha comprobado un mejoramiento de la fuerza, la agilidad y el desarrollo motor de los infantes.
El tratamiento con HC también se ha demostrado que afecta positivamente el balance de nitrógeno y que aumenta el gasto de energía en las personas con SPW. En adición, dicho tratamiento puede ayudar a preservar la masa muscular durante la restricción calórica. Existe evidencia de los beneficios de la hormona utilizada antes de los dos años de edad en el desarrollo físico y mental.
El uso de HChr con una dosis de 0.33-0.35 mg/k/semana en estos pacientes tiene como objetivo promover el crecimiento y mejorar la composición corporal al aumentar la masa y la fuerza muscular, además de disminuir la masa grasa. De hecho, los estudios controlados han demostrado que, si el tratamiento con HChr se inicia en la etapa neonatal, en pocas semanas se resuelve la hipotonía, mientras que el desarrollo motor y el desempeño deportivo son completamente o casi normales, no se produce talla baja, hiperfagia ni obesidad y se mejora, hasta casi normalizarse, la capacidad cognitiva.
Contrario a lo anterior, si el tratamiento se inicia después de los cuatro años de edad, si bien la hipotonía mejora, no se logra un desempeño deportivo normal; disminuye la masa grasa, pero no se resuelve la hiperfagia ni la obesidad; se mejora la capacidad cognitiva, pero existen problemas para cursar la educación a nivel de secundaria y la talla baja se resuelve de manera progresiva al aumentar la velocidad de crecimiento.
Ciertamente, los riesgos y beneficios de la HC deben ser discutidos en detalle con los padres o tutores del niño antes iniciar el tratamiento. Al mismo tiempo, se debe reiterar que la HC es solamente parte del mismo y debe ser usada en conjunto con una ingesta calórica restringida y un aumento de la actividad física. Este tratamiento con la HC no debe ser visto como un substituto de la dieta y el ejercicio.
Finalmente, se ha demostrado que la masa muscular es el mejor indicador para los requerimientos de la HC; sin embargo, la evaluación clínica del crecimiento y los niveles en sangre de IGF-1 pueden ser suficientes para ajustar la dosis.
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